Nos últimos anos, os progressos no tratamento abrangente do cancro gástrico têm ficado significativamente atrás do cancro do pulmão, intestino e mama, que são mais prevalecentes no Ocidente. Para o cancro gástrico em fase limitada, a investigação tem-se concentrado na radioterapia adjuvante pós-operatória, radioterapia perioperatória e radioterapia pós-operatória simultânea. Para o cancro gástrico progressivo, que tem um mau prognóstico, foram validados, na primeira e segunda linhas de tratamento do cancro gástrico, agentes específicos isoladamente ou em combinação com quimioterapia, bem como novos regimes de quimioterapia. Os regimes de quimioterapia à base de platina em combinação com agentes à base de fluorouracil têm sido utilizados no tratamento do cancro gástrico há mais de 30 anos. Embora nos últimos anos a nova geração de agentes à base de platina ou de fluorouracil oral tenha provado ser fácil de utilizar e razoavelmente bem tolerada, não houve qualquer melhoria significativa e substancial nos tempos de sobrevivência dos doentes com cancro gástrico. A prática de terapia medicamentosa molecularmente direccionada, que tem demonstrado melhorar claramente os resultados e prognósticos em cancros do pulmão, intestino e mama, também pode ser difícil no cancro gástrico. O ToGA foi o primeiro estudo grande, multicêntrico e randomizado de fase III controlado de traumatismo trastuzumático em doentes com cancro gástrico HER2 positivo e o primeiro estudo clínico a demonstrar que a quimioterapia combinada com um agente alvo melhora o tempo de sobrevivência em cancro gástrico progressivo. Trastuzumab tornou-se agora uma nova opção de tratamento para pacientes com cancro gástrico progressivo HER2-positivo. Contudo, os últimos resultados de seguimento mais longos do estudo ToGA mostraram que a diferença de sobrevivência entre os pacientes tratados com ou sem agentes alvo caiu dos primeiros 2,7 meses relatados para 1,4 meses. Isto sugere que apenas uma pequena proporção de pacientes beneficiará da combinação de trastuzumab. A publicação dos resultados do AVAGAST mostrou que o medicamento anti-angiogénico bevacizumab (bevacizumab) não melhorou o prognóstico dos doentes com cancro gástrico progressivo. O Apatinib é uma pequena molécula anti-angiogénica inibidora da tirosina quinase que visa o VEGFR, especialmente o VEGFR-2, com os próprios direitos de propriedade intelectual da China. A análise dos resultados de um ensaio clínico de fase II envolvendo 22 centros mostrou que o Apatinib como quimioterapia de segunda linha seguida de sobrevivência sem progressão (PFS) e sobrevivência global (OS) resultou em benefícios significativos. O benefício de sobrevivência do Apatinib no tratamento do cancro gástrico progressivo foi ainda confirmado por uma análise provisória do estudo clínico em curso da fase III. Entretanto, o ensaio clínico de Fase III (REGARD) voltou a demonstrar o potencial do VEGF, um anticorpo monoclonal totalmente humano que actua sobre o VEGFR-2, como alvo de tratamento do cancro gástrico. O ensaio clínico internacional duplo-cego, multicêntrico randomizado e controlado, envolvendo 119 centros, inscreveu 355 pacientes com cancro gástrico progressivo que tinham recebido quimioterapia de primeira linha com agentes à base de platina ou fluorouracil. Os resultados mostraram que Ramucirumab prolongou a sobrevivência do paciente (5,2 meses vs. 3,8 meses, HR: 0,776, p=0,047). Além disso, o Ramucirumab aumentou o PFS de 1,3 meses para 2,1 meses no grupo de controlo (p<0,0001) e aumentou a taxa de controlo de doenças (DCR) de 23% para 49% (p<0,0001). A taxa de 49% de controlo de doenças mostrada neste estudo nunca foi alcançada em estudos clínicos anteriores de tratamento progressivo do cancro gástrico. Em termos de toxicidade, à semelhança de estudos anteriores, os efeitos secundários da terapia orientada para o ramucirumab eram muito menos graves do que os da quimioterapia. < p=""> Ramucirumab foi o primeiro agente visado que demonstrou ser eficaz como um único agente no tratamento do cancro gástrico progressivo, e o primeiro agente anti-angiogénico visado que demonstrou melhorar a sobrevivência e resultar em PFS e RR melhorados. No entanto, uma análise objectiva dos resultados do estudo mostrou que o Ramucirumab resultou num aumento da OS de apenas 1,4 meses e num aumento da PFS de apenas 0,8 meses. A maioria dos doentes teve uma progressão rápida da doença mesmo após o tratamento com Ramucirumab. Portanto, a procura de marcadores moleculares relacionados com a eficácia do Ramucirumab e o direccionamento de populações superiores é particularmente importante no tratamento anti-angiogénico do cancro gástrico. Nos últimos anos, tem havido poucos avanços nos marcadores moleculares relacionados com a eficácia da terapia medicamentosa orientada para a angiogénese anti-tumor. Estudos de marcadores moleculares visando o AVAGAST descobriram que os níveis de VEGF-A circulantes e o seu complexo receptor NRP-1 em doentes com cancro gástrico progressivo correlacionam-se com o prognóstico quando recebem bevacizumab em combinação com regimes de quimioterapia. Os pacientes com níveis mais elevados de VEGFR-A de plasma de base tiveram um prognóstico melhor do que aqueles com níveis mais baixos de VEGFR-A; enquanto que os pacientes com níveis mais baixos de NRP-1 de plasma de base tiveram um prognóstico melhor do que aqueles com níveis mais elevados de NRP-1. Contudo, esta diferença só foi estatisticamente significativa na população não asiática de doentes com cancro gástrico. Entretanto, a eficácia entre polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) em genes-chave do VEGF e a sua via receptora e a terapia com medicamentos anti-angiogénicos foi rastreada e validada em grande escala. Num estudo de marcador molecular num ensaio clínico (AViTA) de bevacizumab para cancro pancreático, verificou-se que o SNP para VEGFR1 (rs9582036) estava fortemente associado tanto ao tempo de sobrevivência global (HR: 2,1, p=0,00014) como ao tempo para a progressão da doença livre (HR: 1,89, p=0,00081). Além disso, outro SNP para VEGFR1 (rs7993418) demonstrou estar associado ao tempo de progressão sem doença (HR: 1,81, p=0,033) mas não ao tempo de sobrevivência global em doentes com cancro renal (AVOREN) tratados com bevacizumab. E qual é a relação entre estes SNPs e o prognóstico dos doentes com cancro gástrico que recebem anti-angiogénese? Existem outros marcadores moleculares associados à eficácia? Além disso, poderiam as alterações na função celular resultantes de alterações no fornecimento de sangue tumoral após tratamento anti-angiogénico ser um marcador para a eficácia do tratamento anti-angiogénico? Aguardamos com expectativa a realização de mais estudos para explorar e confirmar estas questões.