A terapia orientada para o cancro da mama tornou-se uma nova modalidade de tratamento após as três modalidades de tratamento tradicionais de cirurgia, radioterapia e quimioterapia. A terapia molecular direccionada para o cancro da mama refere-se ao tratamento de oncogenes e seus produtos de expressão relacionados com a ocorrência e desenvolvimento do cancro da mama. A maior vantagem é que visa genes ou produtos genéticos que são altamente expressos em células tumorais mas raramente ou não expressos em células normais, maximizando a morte das células tumorais e minimizando os danos às células normais. A droga mais usada é o trastuzumab.
1. visão geral
Trastuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado que combina a região estável da IgG humana (95%) com o aglomerado antigénico determinante de um anticorpo monoclonal derivado do rato contra a região extracelular do receptor HER-2 (5%). É o primeiro medicamento alvo aprovado anti-HER-2 que visa a superfície celular regulada pelo gene HER-2, a glicoproteína p185.
2. indicações para a terapia orientada para o trastuzumab no cancro da mama
1) Trastuzumab é recomendado para pacientes com Her-2/neum cancro da mama com um tumor primário >1,0 cm; o trastuzumab pode ser considerado para tumores primários >0,5 cm mas <1,0 cm.
2) A sobreexpressão do seu gene 2/neu é definida como: 3+ por imunohistoquímica, ou positivo por hibridação in situ fluorescente (FISH), ou positivo por hibridação in situ pigmentar (CISH).
3) Os pacientes com (++) Her-2 por imuno-histoquímica justificam mais FlSH ou CISH para esclarecer se existe amplificação genética.
3. contra-indicações relativas à terapêutica do cancro da mama com o objectivo de tratar o trastuzumab
1) Pré-tratamento LVEF < 50%.
2) Quimioterapia contínua com antraciclinas (doxorubicina, epirubicina e pirarubicina) durante o mesmo período.
4. entrevista de pré-tratamento
1) Boa comunicação médico-paciente com o paciente e a família.
2) Os resultados preliminares dos estudos clínicos em curso mostram que 1 ano de tratamento com o adjuvante trastuzumab em doentes com cancro da mama por sobreexpressão do gene Her-2/neu pode reduzir a taxa de recidiva do cancro da mama.
3) Trastuzumab é um agente biologicamente visado que tem provado clinicamente ter poucos efeitos adversos há mais de 10 anos, embora um dos efeitos adversos mais graves seja uma maior probabilidade de insuficiência cardíaca congestiva quando combinado com uma anthraciclina.
4) O elevado preço do trastuzumab, a importância da confirmação do estado Her-2/neu e o custo dos seus testes.
5. preparação do pré-tratamento
1) Testes Her-2/neu precisos (ver Anexo 1 para detalhes) para determinar a presença ou ausência de Her-2/expressão pneumática excessiva.
2) Testes de função cardíaca (ecografia cardíaca ou isotópica, sendo a primeira mais comummente utilizada).
3) Consentimento informado assinado para terapia orientada para o tratamento.
6. método de utilização e precauções
1) Trastuzumab 6 mg/kg (dose inicial 8 mg/kg) cada 3 semanas ou 2 mg/kg (dose inicial 4 mg/kg) semanalmente. A recomendação provisória actual é de 1 ano de tratamento, quer concomitantemente com quimioterapia, quer sequencialmente após a quimioterapia.
2) Observação durante 4 a 8 h após tratamento inicial.
3) Utilização com antraciclinas com cautela, mas pode ser administrada em fases sequenciais. Pode ser utilizado em conjunto com quimioterapia não antraciclínica, terapia endócrina ou radioterapia.
4) A LVEF deve ser monitorizada a cada 3 meses; se a LVEF cair abaixo dos 50% durante o tratamento, o tratamento deve ser suspenso e a LVEF deve ser seguida até ter recuperado acima dos 50% antes de continuar. A terapia de Trastuzumab deve ser interrompida se não recuperar, ou se continuar a deteriorar-se ou se se desenvolverem sintomas de insuficiência cardíaca.
7. princípios da quimioterapia neoadjuvante para o cancro da mama com trastuzumab
Os ensaios clínicos demonstraram que os pacientes que atingem a remissão completa patológica (RCP) com terapia neoadjuvante pré-operatória têm melhor sobrevivência sem doença (SDF) e sobrevivência global (SO) do que aqueles que não atingem a RCP com o mesmo tratamento. o tratamento neoadjuvante dos pacientes Her-2 positivos com transtuzumabe em combinação com quimioterapia melhora significativamente as taxas de RCP em comparação com a quimioterapia apenas. transtuzumabe em combinação com Os resultados do estudo NOAH mostraram que o trastuzumab combinado com AT/T/CMF aumentou significativamente a taxa de pCR no Her-2-positivo cancro da mama localmente avançado (43% vs. 23% P=0,002). Contudo, os dados disponíveis sobre a terapia neoadjuvante são relativamente insuficientes e a consideração clínica do regime deve ser cautelosa, e a concepção de protocolos de estudo clínico deve ser ainda mais cautelosa considerando princípios científicos e éticos. É importante notar que a utilização a curto prazo do trastuzumab em combinação com a quimioterapia pode resultar numa maior PCR, mas não necessariamente numa sobrevivência sem doenças mais longa, e é mais difícil determinar uma melhoria na SO, pelo que não é um substituto para a terapia adjuvante a longo prazo subsequente.
Por conseguinte, para os pacientes que sofreram de trastuzumab em terapia neoadjuvante pré-operatória, recomenda-se o trastuzumab adjuvante pós-operatório para um total de 1 ano de tratamento.
Trastuzumab é recomendado para o tratamento adjuvante pós-operatório de pacientes com cancro da mama positivo Her-2 que não tenham sido tratados com trastuzumab antes da cirurgia.
8. princípios da quimioterapia adjuvante com trastuzumab para o cancro da mama
Estudos clínicos demonstraram que a utilização do trastuzumab no tratamento adjuvante pós-operatório do cancro da mama em fase inicial do Her-2 positivo reduz significativamente a recorrência e a morte. Por esta razão, tanto o NCCN como as Directrizes de Prática Clínica do cNCCN chinês para o Cancro da Mama incluem o trastuzumab adjuvante nas suas directrizes.
1) Transtuzumab Adjuvante para Her-2 cancro da mama positivo
① AC-TH: Doxorubicina (ou epirubicina) em combinação com ciclofosfamida durante 1/21 d x 4 ciclos, seguido de 4 ciclos de paclitaxel ou doxorubicina, juntamente com terapia semanal de trastuzumab a 2 mg/kg (primeira dose 4 mg/kg) ou uma vez a cada 3 semanas a 6 mg/kg (primeira dose 8 mg/kg) durante 1 ano.
(ii) Os doentes impróprios para antraciclinas podem ser tratados com TCH: doxorubicina 75 mg/m2 e carboplatina AUC 6 em ciclos de 21 d durante 6 ciclos, juntamente com a terapia semanal de trastuzumab, seguida de trastuzumab 6 mg/kg uma vez de 3 em 3 semanas durante até 1 ano após o fim da quimioterapia.
(iii) quimioterapia padrão seguida de trastuzumab sozinho durante 1 ano, trastuzumab 6 mg/kg, (primeira dose 8 mg/kg) cada regime de 3 semanas durante 1 ano.
4) Os resultados do seguimento de 4 anos do estudo HERA mostraram que para o Her-2 cancro da mama positivo não tratado inicialmente com trastuzumab após a cirurgia, o tratamento com trastuzumab adjuvante atrasado poderia também ser benéfico e, portanto, as pacientes que terminaram a quimioterapia adjuvante mas que ainda estão livres de doenças poderiam ser tratadas com trastuzumab durante 1 ano.
2) O período de dosagem adequado para o trastuzumabe adjuvante no Her-2-positivo do cancro da mama é actualmente considerado de 1 ano, uma vez que os últimos resultados de seguimento da Finher não demonstram que um curso curto de 9 semanas de trastuzumabe melhora o prognóstico, pelo que não é actualmente recomendado um regime de 9 semanas de trastuzumabe adjuvante, e não há provas até à data de que 2 anos de terapia adjuvante seja mais eficaz.
9. princípios do tratamento quimioterápico de resgate do cancro da mama metastásico recorrente com trastuzumab
1) Para Her-2 cancro de mama metastásico avançado positivo recorrente, o tratamento de escolha deve ser a terapia baseada no trastuzumab, com o estado receptor hormonal da paciente e a terapia prévia (neo) adjuvante a ser utilizada para seleccionar um regime de tratamento que maximize o benefício da paciente.
2) Só Trastuzumab mostrou alguma eficácia no tratamento do cancro de mama metastático positivo Her-2, mas mais estudos clínicos mostraram que o trastuzumab funciona melhor em combinação com agentes quimioterápicos. Os resultados do estudo clínico de fase III, que estabeleceu o trastuzumab em combinação com paclitaxel como tratamento de primeira linha para o cancro de mama avançado Her-2-positivo. Portanto, o trastuzumab em combinação com paclitaxel ou doxorubicina pode ser a opção de primeira linha para o Her-2 cancro da mama positivo que falhou a quimioterapia à base de antraciclina.
3) No Her-2 cancro da mama positivo onde o paclitaxel falhou, o trastuzumab pode ser combinado com outros agentes quimioterápicos, tais como vincristina, platina, capecitabina e gemcitabina.
4) Os resultados do estudo mostraram que o trastuzumab em combinação com o anastrozol no tratamento de primeira linha do Her-2 concomitante ER/PR cancro de mama avançado positivo foi significativamente melhor do que o anastrozol sozinho em termos de sobrevivência sem progressão, taxa de benefício clínico e tempo para a progressão da doença. Portanto, os doentes com Her-2 e receptor hormonal positivo de cancro da mama pós-menopausa podem ser tratados com o trastuzumab em combinação com um inibidor de aromatase.
5) Estratégia de tratamento após a progressão da doença com trastuzumab
① Continuar o trastuzumab e substituir por outros agentes quimioterápicos
Com os medicamentos citotóxicos convencionais, a progressão da doença implica uma mudança de regime de tratamento. Contudo, devido ao seu mecanismo de acção diferente, o trastuzumab não precisa necessariamente de ser descontinuado quando um doente foi tratado eficazmente e desenvolve subsequentemente a progressão da doença.
Estudos pré-clínicos mostraram que a inibição contínua da expressão Her-2 de trastuzumab ajudou a controlar o crescimento de células cancerosas da mama, enquanto que a descontinuação do trastuzumab resultou num crescimento acelerado do tumor. Os resultados do ensaio clínico aleatório GBG26/BIG03-05 de trastuzumab para o tratamento do cancro de mama metastásico progressivo Her-2-positivo, aleatorizado apenas para capecitabina e capecitabina em combinação com o trastuzumab, mostraram que o tratamento continuado com o trastuzumab após a progressão da doença resultou num tempo mais longo livre de progressão da doença.
Portanto, após a progressão da doença com a quimioterapia combinada de trastuzumab para o cancro da mama Her-2-positivo, o trastuzumab pode ser retido e substituído por outros regimes de quimioterapia combinada.
② Mudança para outras terapias orientadas
Estudos clínicos demonstraram que o lapatinibe + capecitabina tem um tempo de progressão da doença maior do que apenas o capecitabina no cancro da mama que falhou o tratamento de trastuzumab, pelo que o lapatinibe + capecitabina também pode ser uma opção para pacientes com progressão positiva da doença Her-2 após o regime de trastuzumab.
(iii) Pode também ser considerado um regime não citotóxico de trastuzumab + outros agentes terapêuticos visados (lapatinibe).
10. cardiotoxicidade do trastuzumab
Trastuzumab em combinação com agentes quimioterápicos, especialmente antraciclinas, pode aumentar os danos do miocárdio e a insuficiência cardíaca em casos graves. Embora o número de eventos cardiotóxicos nos ensaios NSABPB-31, N9831 e HERA fosse baixo e recuperável, os estudos clínicos registaram casos que tinham sido rastreados para uma função cardíaca segura após quimioterapia.
Na prática clínica recomenda-se que o trastuzumab seja iniciado após avaliação de base da história passada, exame físico, ECG e ecocardiografia LVEF e que a função cardíaca deve ser monitorizada de 3 em 3 meses durante a sua utilização. A monitorização deve ser mais frequente (por exemplo, a cada 6-8 semanas) se o paciente tiver insuficiência cardíaca assintomática. A terapia de Trastuzumab deve ser interrompida durante pelo menos 4 semanas e a LVEF deve ser testada a cada 4 semanas se.
1) LVEF decresce em ≥ 16% em termos absolutos dos valores de pré-tratamento
2) LVEF está abaixo do intervalo normal do centro de ensaio e LVEF diminuiu em ≥10% em termos absolutos em comparação com os valores de pré-tratamento.
3) Trastuzumab pode ser retomado se a LVEF regressar à faixa normal dentro de 4 a 8 semanas ou se houver uma diminuição absoluta da LVEF de ≤15% em comparação com os valores de pré-tratamento.
4) Trastuzumab deve ser interrompido permanentemente se a LVEF continuar a declinar (>8 semanas) ou se a terapia de trastuzumab for interrompida por cardiomiopatia em mais de 3 ocasiões.
Anexo 1 Her-2 critérios de teste e de determinação dos resultados.
1. a sua 2 positividade pode ser definida como um ensaio de imuno-histoquímica padrão (IHC) ++++, ou um ensaio de hibridação in situ de fluorescência positiva (FISH).
2. se o teste imuno-histoquímico da paciente mostrar Her-2 (++++), pode ser directamente avaliado como Her-2 positivo; se o teste imuno-histoquímico mostrar Her-2
(++), deve ser realizado um novo teste FISH para esclarecimento. Se o teste padrão de imuno-histoquímica de laboratório resultar Her-2 (+) ou Her-2 (-), o teste é julgado como Her-2 negativo.
3. a sua 2 positividade também pode ser determinada por FISH. Um teste FISH realizado num laboratório qualificado com uma proporção >2,2 é considerado Her-2 positivo; <1,8 é considerado Her-2 negativo; se o resultado obtido for um valor limiar de 1,8 a 2,2, deve ser combinado com resultados de imuno-histoquímica.
4. se o desenvolvimento da doença da paciente não estiver de acordo com as características dos pacientes Her-2 negativos, a opinião clínica é que é possível ser Her-2 positivo, ou pacientes metastáticos recorrentes no decurso do tratamento, a fim de lutar por oportunidades de tratamento, recomenda-se a realização de um novo teste de Her-2, que pode ser feito com a amostra do tumor primário, mas é mais defendida a biopsia da lesão recorrente novamente, e o método pode ser IHC ou FISH.