Zonisamida adicionada ao tratamento da doença de Parkinson 1 Situação atual do tratamento da doença de Parkinson A prevalência da doença de Parkinson (DP) é a segunda depois da doença de Alzheimer. Estima-se que a prevalência da DP na população geral dos países desenvolvidos seja de 0,3%, aumentando para 1% nas pessoas com mais de 60 anos e para 4% a 5% nas pessoas com mais de 85 anos. Estudos recentes referem que a prevalência da DP na população geral do Japão aumentou de 145,8 por 100.000 em 1980 para 166,8 por 100.000 em 2004. As características motoras iniciais incluem tremor, bradicinesia e bradicinesia, sendo a instabilidade postural comum nas fases mais avançadas da doença. As características não motoras incluem alterações cognitivas e psiquiátricas, disfunção autonómica e perturbações do sono. Neuropatologicamente, há uma perda de neurónios dopaminérgicos na via nigrostriatal do estriado, e observam-se vesículas de Lewy nos neurónios remanescentes. Não há cura, apenas tratamento sintomático. Os medicamentos de primeira linha recomendados para aplicação precoce, como a levodopa, os agonistas da dopamina e os inibidores da monoamina oxidase B (MAO-B), melhoram a neurotransmissão dopaminérgica. Com o passar do tempo, ocorre atenuação da eficácia da levodopa e discinesia, e o fenómeno de fim de dose, o fenómeno de switch e a discinesia induzida pela dopa são comuns na clínica, afectando a qualidade de vida. Embora se possa aplicar uma terapia com vários fármacos e uma terapia combinada, os sintomas da DP continuam a não ser controlados em certos doentes, sendo necessária uma terapia de estimulação cerebral profunda na fase avançada da doença [1-4]. Wang Ye, Department of Neurology, The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University 2 Zonisamida A zonisamida (ZNS), conhecida como 1,2-benzisoxazole-3-formaldeído sulfonamida, é um fármaco antiepilético com uma semi-vida longa e foi sintetizada pela primeira vez no Japão. O ZNS está atualmente aprovado para tratamento antiepilético nos Estados Unidos, Europa e Coreia, sendo também utilizado para o tratamento de enxaquecas, obesidade, perturbações afectivas, perturbações alimentares e nevralgias [1, 5]. A biodisponibilidade do ZNS é de aproximadamente 100%. Uma dose única de 25 mg por via oral em 12 indivíduos normais resultou numa concentração plasmática máxima média de 0,118 mg/ml após 4 h. São necessários 13-14 dias para atingir o estado estacionário. A biodisponibilidade não é afetada pelos alimentos. Estudos in vitro confirmaram que 48,6% do ZNS está ligado às proteínas plasmáticas humanas com uma distribuição de 1,1 a 1,7 L/kg. O ZNS pode ser detectado no sangue do cordão umbilical, no leite materno e no líquido cefalorraquidiano. A distribuição das concentrações no leite materno e no líquido cefalorraquidiano foi de 93% e 75% do plasma. Em voluntários saudáveis, as concentrações de ZNS nos eritrócitos são 2-4 vezes superiores às do plasma. A depuração de ZNS é de 1,91 L/h e a semi-vida de uma dose única de 25 mg em adultos saudáveis é de 94 h. A administração repetida de ZNS marcado com 14C resulta na deteção de 62% da radioatividade na urina e 3% nas fezes [2]. 3 Investigação clínica sobre o tratamento com ZNS da doença de Parkinson O tratamento com ZNS da DP pertence à descoberta incidental. 2001 Os académicos japoneses Murata et al [6] relataram um caso de doentes com DP com convulsões, ou seja, o tratamento com ZNS 300mg, descobriram que as convulsões são bem controladas ao mesmo tempo, os sintomas da DP também melhoraram drasticamente, especialmente as flutuações motoras, ou seja, o fenómeno de fim de agente melhora o mais óbvio. Murata et al[5,6] estudaram um ensaio aberto de ZNS em 9 doentes com DP avançada e confirmaram que 50-100 mg de terapia aditiva por dia reduziam significativamente os sintomas, melhoravam o tónus dos membros, o tremor e a instabilidade postural, especialmente os fenómenos de fim de agente, e eram bem tolerados. A eficácia do tratamento foi gradualmente atenuada após 1,5 anos, mas a melhoria na pontuação total da UPDRS foi mantida em mais de 30% dos doentes. Nos últimos 3 anos [7], Nakanishi et al [8] estudaram o efeito do ZNS no tremor em 9 casos de DP. Os sintomas pré-existentes dos doentes com DP foram todos controlados de forma satisfatória, mas a eficácia do tremor foi fraca. A adição de ZNS reduziu significativamente o grau de tremor em 7 deles. Murata et al[5] relataram os resultados de um ensaio nacional aleatório, em dupla ocultação e controlado de ZNS no Japão para avaliar a eficácia, a segurança e a tolerabilidade do ZNS no tratamento adjuvante de doentes com DP com uma dose única diária de 25, 50 e 100 mg. Participaram no ensaio 58 unidades, e 326 inscritos eram doentes com DP, com idades compreendidas entre os 20 e os 80 anos, com vários problemas associados à terapêutica com levodopa, tais como o fenómeno de fim de dose, o fenómeno “on-off”, o fenómeno de congelamento, a ausência de “on” ou o atraso no “on”, ou uma dose insuficiente de levodopa. Dosagem inadequada, etc. No final, 279 casos completaram o tratamento e 47 pararam (8 no grupo placebo, 7 no grupo 25mg, 11 no grupo 50mg e 21 no grupo 100mg). O motivo mais comum foram os efeitos secundários (4 casos no grupo placebo, 5 casos no grupo 25mg, 4 casos no grupo 50mg e 9 casos no grupo 100mg) [5]. Os doentes com DP ineficaz à levodopa receberam placebo durante 2 semanas, seguidas de 12 semanas de ZNS 25, 50 ou 100 mg/d ou placebo em adição à levodopa, seguidas de um período de redução gradual de 2 semanas. O desfecho primário foi a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) Parte III. Os desfechos secundários incluíram o tempo total de “dia livre”, as pontuações UPDRS I, II e IV e a HYS modificada (Hoehn e Yahnson modificada) Parte III. Os parâmetros secundários incluíram o tempo total de “dia livre”, as pontuações UPDRS I, II e IV e a pontuação HYS modificada (Escala de Hoehn e Yahr modificada). Os eventos de desfecho primário foram significativamente melhorados nos grupos de 25 e 50 mg e a duração do “tempo de folga” foi significativamente menor nos grupos de dose de 50 e 100 mg em comparação com o placebo. não houve aumento da discinesia nos pacientes do grupo ZNS. os efeitos colaterais foram semelhantes no grupo de 25 mg, no grupo de 50 mg e no grupo de placebo, mas foram significativamente maiores no grupo de 100 mg. aumentaram. Propõe-se que a terapia adjuvante de ZNS 25-100mg/d para a DP seja segura, eficaz e bem tolerada [5]. Relativamente aos ensaios clínicos da terapêutica adjuvante com ZNS na DP, existem dois ensaios multicêntricos, aleatórios, duplamente cegos e controlados de fase IIb/III, com a duração de 12 semanas, e um ensaio aberto com a duração de 1 ano, tendo sido publicados apenas os resultados dos ensaios de fase IIb/III. Foram estudadas doses de 50 e 100 mg/d, mas a eficácia não foi superior a 25 mg/d. Para os ensaios clínicos de 12 semanas, os doentes foram aleatorizados para tomar ZNS 25 mg, 50 mg, 100 mg ou placebo por via oral 1/d. A manutenção do tratamento original com levodopa foi mantida durante as primeiras 4 semanas do estudo para excluir o tratamento da discinesia e dos sintomas psiquiátricos. O ensaio de 1 ano teve um total de 92 doentes a tomar ZNS 25 a 100 mg/d. Um total de 92 doentes no ensaio de 1 ano tomou ZNS 25 a 100 mg/d. Os pontos foram pontuados de acordo com a escala UPDRS modificada. Verificou-se que a melhoria mais significativa da função motora foi conseguida com a adição do tratamento com ZNS 25 mg [2]. Outras aplicações clínicas. A sobreposição entre o tremor essencial (TE) e a DP é comum na prática clínica. O TE precede o início dos sintomas da DP, e a presença de corpúsculos de Lewy em doentes com TE é apoiada por autópsia, neuroimagem funcional e sobreposição de anomalias ultra-sonográficas do mesencéfalo, entre outras evidências. Até à data, apenas alguns estudos utilizaram beta-bloqueadores para tratar o tremor da DP e a estimulação do núcleo intermédio ventral do tálamo, e os tratamentos monofarmacológicos não foram capazes de controlar a outra perturbação.Bermejo[9] avaliou a eficácia do ZNS no tratamento da síndrome ET-PD.Foram incluídos seis doentes, todos eles com tremores posturais ou de movimento, que persistiram durante pelo menos 5 anos antes do início dos sintomas hemorrágicos da DP.Dois doentes tinham tremores dos membros e da voz, e dois tinham tremores da cabeça e da voz. 2 tinham tremor da cabeça e dos membros, 1 tinha tremor do tronco e dos membros e, finalmente, 1 tinha apenas tremor dos membros. 4 tinham tremor de movimento e 2 tinham tremor de movimento e postural. Estavam presentes manifestações concomitantes de DP, tais como bradicinésia, tónus e instabilidade da marcha.5 casos de tremor em repouso, 5 casos de tremor recorrente e 5 casos de tremor recorrente, referindo-se este último ao reaparecimento do tremor em repouso após um atraso variável. Nestes doentes foi diagnosticada a síndrome ET-PD. Foi administrado ZNS 50 mg/d como terapêutica adjuvante, com uma dose titulada até 200 mg/d. A duração do tratamento foi de um mínimo de 60 dias, com uma dose máxima de um mínimo de 45 dias. Os resultados revelaram melhoria em 4 casos de tremor, incluindo de ação, postural e de repouso, e P5 casos de sintomas D, como tonicidade e bradicinésia. Os principais efeitos secundários foram sonolência em 2 casos e anomalias sensoriais em 1 caso. No entanto, ninguém deixou de tomar o medicamento. Propõe-se que o ZNS possa tratar eficazmente doentes com TE ou DP[9] . 4 Mecanismo de ação O mecanismo de ação do ZNS na DP é desconhecido. 4.1 Farmacodinâmica Pensa-se que o ZNS ativa a síntese de dopamina. Foram demonstrados níveis elevados de levodopa e dopamina no estriado e no hipocampo e dos seus metabolitos em modelos de ratos. Os ratos tratados com 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) e os macacos coristas a quem foi administrado o ZNS apresentaram taxas elevadas de conversão de dopamina no estriado, enquanto o ZNS inibiu a síntese de dopamina induzida pelo MPTP no estriado em ratos e macacos coristas. O ZNS inibiu a depleção de dopamina induzida pelo MPTP, os metabolitos ácido dihidroxifenilacético e ácido homovanílico no estriado. O ZNS aumentou e prolongou os efeitos da levodopa num modelo de DP em ratos e em doentes com DP. Estudos ex vivo em ratos confirmam que o ZNS inibe grandemente a MAO-B estriatal. Estudos ex vivo em ratos confirmam que o ZNS não tem qualquer efeito sobre a catecol metiltransferase ou a libertação de dopamina dependente do cálcio, e não tem afinidade para a 5 hidroxitriptamina (5-HT1,2,3,4,5A,6,7), glutamato (NMDA, AMPA, ou eritrocianina), ou receptores de adenosina (A1, A2A, ou A2B). O aumento da libertação de dopamina do córtex frontal medial anterior foi observado em ratos que receberam ZNS, mas desapareceu com o pré-tratamento com um antagonista dos receptores 5-HT1A (WAY100635). Não se sabe se os metabolitos do ZNS têm um efeito anti-DP.2 Murata[7] demonstrou que o ZNS aumentou o conteúdo de dopamina no estriado, através da ativação da síntese de dopamina e da estimulação dos níveis de ARNm da tirosina hidroxilase. O ZNS inibe moderadamente a monoamina oxidase MAO-B. Não tem qualquer efeito sobre os receptores de dopamina, os transportadores de dopamina ou a libertação de dopamina. O ZNS não tem qualquer efeito sobre os receptores de glutamato, os receptores de adenosina ou os sistemas 5-hidroxitriptaminérgicos, que se pensa serem os locais de ação eficazes dos fármacos anti-DP, para além do sistema dopaminérgico. Por conseguinte, a ativação da síntese de dopamina e a inibição moderada dos níveis de MAOB foram propostas como os principais mecanismos do ZNS [7]. Estudos experimentais confirmaram que o SZN inibe o tremor induzido pela camptotecina (harmalina) e pela tremorina oxidada (oxitremorina oxotremorina) em ratos [1,10]. Gluck et al [11] utilizaram uma técnica de microdiálise para estudar um modelo de rato com excisão nigrostriatal e, após a administração de ZNS exógeno, os níveis de dopamina, ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA) foram detectados nos dialisados do striatum ipsilateral à excisão nigrostriatal. Níveis. Verificou-se que o ZNS em si não tem qualquer efeito sobre a DA, DOPAC, HVA ou comportamento rotacional. A administração de carbidopa-levodopa resultou numa ligeira melhoria do comportamento rotacional contralateral à ressecção nigroestriatal e não se verificou um aumento correspondente dos índices de libertação de catecolaminas no estriado. Em contrapartida, os animais tratados com carbidopa e ZNS seguido de levodopa apresentaram um aumento significativo do comportamento rotacional contralateral visível após 30 minutos, que persistiu durante pelo menos 90 minutos após 20 minutos de injeção de ZNS-levodopa. Em contraste com o comportamento rotacional consistente dos animais ressecados no nigrostriado, a evidência neurobioquímica da libertação de dopamina era visível em menos de metade dos ratos. Observou-se um aumento de 300% dos níveis de DOPAC após a administração de carbidopa-levodopa-ZNS nos animais validados acima. Propõe-se que o ZNS tenha um efeito antiparkinsoniano e que a dose de levodopa possa ser reduzida. 4.2 Canais iónicos. O ZNS exerce um efeito inibitório nos canais de sódio dependentes da voltagem e regula a ignição neuronal associada à epilepsia, bloqueando também os canais de cálcio do tipo T sem afetar os canais do tipo L, o que leva a uma diminuição da atividade de ignição repetitiva e exerce uma atividade antiepiléptica, semelhante ao ácido valpróico e à etosuximida [1,10]. O ZNS exerce um efeito significativo nos canais de cálcio do tipo T e no stress oxidativo, o que também exerce um benefício terapêutico [2,7,9]. 4.3 Neurotransmissores O ZNS actua igualmente sobre os neurotransmissores, que incluem os transmissores monoaminérgicos, glutamatérgicos, 5-hidroxitriptaminérgicos e colinérgicos. Estudos experimentais recentes verificaram que o ZNS tem modulação dos receptores GABA, embora sem afinidade pelos mesmos.O ZNS provoca um aumento dos níveis neuronais do transportador de aminoácidos excitatórios 1, o que leva a uma diminuição dos níveis de aminoácidos excitatórios.O ZNS, embora não actue diretamente sobre os receptores GABA ou glutamatérgicos, modifica indiretamente a neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica [1,10]. Observações clínicas recentes revelaram que o ZNS continua a ser eficaz quando administrado novamente a doentes com DP que já estão a tomar quantidades suficientes de selegilina, sugerindo que não há relevância clínica para a atividade inibitória do ZNS na MAOB [1, 9-10, 12]. 4.4 Efeitos neuroprotectores Em estudos isolados, verificou-se que o ZNS tem efeitos neuroprotectores, incluindo a conversão em melanina, a estabilização do excesso de dopamina extracelular e da dopamina kunst, o aumento dos níveis de glutatião e da expressão da manganês dióxido dismutase, a prevenção da lesão isquémica-hipóxica, a eliminação dos radicais hidroxilo e óxido nítrico, a inibição da atividade da óxido nítrico sintase e a redução da peroxidação lipídica. O ZNS inibe a deleção da tirosina hidroxilase neuronal (envolvida na formação da dopa) e aumenta os níveis de proteínas gliais protofibrilares ácidas no estriado e nos astrócitos nigrais, e os níveis reduzidos destas últimas podem levar à neurodegeneração [1,2]. O stress oxidativo é geralmente considerado como o principal mecanismo de degeneração neuronal dopaminérgica na DP, e os mecanismos acima referidos podem ser eficazes [1,13,14]. A neurotoxicidade da dopamina quinona, que conduz ao stress oxidativo específico dos neurónios dopaminérgicos, desempenha um papel importante na patogénese e/ou na progressão da DP, porque a dopamina quinona pode conjugar-se com várias moléculas causadoras da DP (por exemplo, tirosina hidroxilase, α-nucleoproteína congruente e parkin) para formar quinonas ligadas às proteínas e, por conseguinte, inibir a função proteica. Asanuma et al [15] investigaram o efeito dos sistemas livres de células e da neurotoxicidade em cultura contra o excesso de quinona induzida pela dopamina livre citosólica após o tratamento das células com ZNS. A co-incubação de dopamina e ZNS no sistema de células livres resultou na conversão de DA em melatonina estável através da formação de dopamina-semiquinona e dopamina-crómio. O tratamento prolongado (5 d) resultou numa diminuição das kunins e num aumento da dopamina/dopamina-crómio. O ZNS inibiu significativamente a formação de kunins induzida pela tetrahidrobiopterina e aumentou a dopamina livre citosólica. Isto sugere que o ZNS exerce um efeito anti-dopamina na formação de kunai induzindo um aumento do conteúdo de dopamina no citosol fora da vesícula. Yano et al[16] testaram a neurotoxicidade do ZNS contra o MPTP em ratos. Verificou-se que o ZNS reduzia os défices de dopamina, DOPAC e HVA induzidos pelo MPTP no estriado, diminuía a eliminação de neurónios positivos para a tirosina hidroxilase e aumentava o número de astrócitos positivos para a proteína glial fibrilar ácida (GFAP) no estriado e na substância negra após 5 dias de administração. O medicamento impediu a diminuição dos níveis de proteína tirosina hidroxilase e aumentou os níveis de proteína GFAP no estriado após 5 dias de administração. Não se registaram alterações significativas nos níveis de dopamina estriatal, DOPAC e HVA em ratos normais que receberam o medicamento. Isto sugere que o ZNS pode proporcionar neuroprotecção no modelo de ratinho MPTP da DP através do aumento da atividade da tirosina hidroxilase no sistema dopaminérgico. 5 Posologia e segurança A dose recomendada de ZNS para a terapêutica antiepiléptica é de 400-600 mg/d. Os efeitos secundários incluem síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, eritrodermia, reacções de hipersensibilidade, anemia displásica, deficiência de granulócitos, aplasia pura dos glóbulos vermelhos, trombocitopenia, disfunção renal aguda, pneumonia intersticial, disfunção hepática, iterícia e rabdomiólise, calcificação renal, choque térmico devido à diminuição da transpiração, alucinações, paranoia, confusão, delírio e sintomas psicóticos. Os níveis anormais de imunoglobulina sérica e a morte súbita são raros. A FDA registou um risco acrescido de acidose metabólica e suicídio [2, 8]. O ZNS tem sido utilizado como antiepilético há mais de 15 anos e a dose diária de menos de 100 mg para o tratamento da DP é significativamente inferior à dose terapêutica para a epilepsia, mas deve ter-se em conta que os doentes com DP são geralmente muito mais velhos do que os doentes com epilepsia e podem ter efeitos secundários específicos da DP. Estes incluem geralmente sonolência, apatia, perda de peso e obstipação. A incidência de alucinações e discinesia foi semelhante nos grupos ZNS e de controlo, sugerindo que ZNS 25 a 100 mg/d pode ser tolerado.ZNS 25 mg/d e 50 mg/d foram bem tolerados e a incidência de efeitos secundários não diferiu do placebo. No entanto, 100 mg/d teve efeitos secundários significativos. Os principais efeitos secundários são a discinesia, a diminuição do apetite, a sonolência, as alucinações e o aumento da creatinina sérica. Alguns efeitos secundários, como insónia, fraqueza, sonolência e náuseas, foram significativamente mais elevados no grupo da dose de 50 mg/d do que no grupo da dose de 25 mg/d. O ensaio de fase 3 detectou um caso de morte súbita e outras complicações graves incluíram síndromes malignas, rabdomiólise e cálculos renais [2, 8]. No Japão, o ZNS é utilizado como terapêutica de adição à levodopa numa dose aprovada de 25 mg por via oral, 1/dia, independentemente da alimentação. As contra-indicações são as mulheres grávidas ou as pessoas com hipersensibilidade ao medicamento. É contraindicado em doentes epilépticos alérgicos a medicamentos com aminoglutetimida. Utilizar com precaução em caso de doença hepática grave ou em idosos [2]. A utilização concomitante de certos medicamentos, como a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e a rifampicina, pode afetar o metabolismo do ZNS e aumentar a sua depuração. Por conseguinte, é necessário ajustar a dose. A administração concomitante de lamotrigina ou valproato de sódio, cetoconazol e cimetidina não afecta a farmacocinética do ZNS. O ZNS e os seus metabolitos são principalmente excretados pelos rins, pelo que devem ser imediatamente interrompidos em caso de disfunção renal aguda ou de elevação persistente da creatinina sérica. A falta de informação sobre a disfunção hepática quando aplicada, os doentes com disfunção hepática grave não são recomendados, os doentes com disfunção hepática ligeira a moderada devem ser utilizados com precaução [2]. 6 Perspetiva O século XXI começou a apresentar um novo conceito de tratamento da DP, a levodopa tem efeitos tóxicos, os agonistas da dopamina podem desempenhar um papel neuroprotector; os doentes com DP sem demência ou psicose devem ser tratados inicialmente com agonistas da dopamina. O tratamento com agonistas dopaminérgicos tem menos complicações motoras associadas do que com a levodopa, mas os efeitos secundários, como alucinações e sonolência, são mais frequentes do que com a levodopa. O ZNS (25-50 mg/d) melhora os fenómenos motores e de fim de agente em doentes com DP avançada sem agravar significativamente a discinesia [1,3]. Prevê-se a realização de um estudo pormenorizado de grande dimensão sobre este medicamento.