O fluxo sanguíneo renal, que se caracteriza pela função excretora, é de aproximadamente 20% do débito cardíaco e os rins são frequentemente expostos a concentrações elevadas de fármacos através dos processos de ultrafiltração glomerular e de concentração tubular, podendo uma vasta gama de fármacos no organismo causar lesões renais funcionais ou orgânicas. Num estudo clínico multicêntrico, o risco de doença renal em doentes que tomam inibidores orais da ciclo-oxigenase a longo prazo foi 2,1 vezes superior ao da população em geral. Os sintomas de toxicidade renal dos inibidores da ciclo-oxigenase incluem edema, hipertensão, inosina sanguínea elevada e lípidos elevados. Tanto os AINE selectivos como os não selectivos podem causar edema e hipertensão. Em casos graves, a toxicidade renal dos inibidores da ciclo-oxigenase pode levar a isquémia ou insuficiência renal, síndrome nefrótica, nefrite intersticial, necrose papilar renal e cálculos renais. A insuficiência renal devida à nefropatia analgésica manifesta-se em 6% de todos os doentes com insuficiência renal, 16% da insuficiência renal aguda induzida por fármacos, 3% de todas as insuficiências renais agudas e 30% das insuficiências renais terminais. O sulindac e o bis-salicilato têm relativamente menos efeitos secundários renais do que outros inibidores da ciclo-oxigenase. O sulindac pode ser uma alternativa segura a outros inibidores da ciclo-oxigenase em doentes com uma função renal ligeiramente comprometida, quando o fluxo sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular dependem da produção de prostaglandinas. Na ausência de factores de risco claros, os inibidores da ciclo-oxigenase têm menos efeitos secundários renais. É mais provável que os inibidores da ciclo-oxigenase causem lesões renais em determinadas populações vulneráveis ou na presença de factores de risco, como a pediatria, os idosos, a insuficiência renal, a hipertensão, a insuficiência cardíaca, a cirrose, a síndrome nefrótica, a glomerulonefrite, a combinação de outros medicamentos prejudiciais para os rins e de diuréticos conservadores de potássio, ou a dosagem excessiva de inibidores da ciclo-oxigenase ou a combinação de vários medicamentos. Na presença de factores de risco renal, os efeitos secundários de todos os inibidores da ciclo-oxigenase são semelhantes, a superioridade do sulforafano e do bis(salicilato) não se destaca e todos os inibidores da ciclo-oxigenase devem ser evitados. A chave para a prevenção da lesão renal do inibidor da ciclooxigenase é evitar a utilização indevida de inibidores da ciclooxigenase, especialmente em doentes com factores de risco, e tentar utilizar analgésicos não inibidores da ciclooxigenase e, quando tiverem de ser utilizados, devem ser utilizados com menos lesão renal ou inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, e reduzir adequadamente a dosagem para evitar a utilização de medicamentos combinados. A lesão renal do inibidor da ciclo-oxigenase é geralmente reversível, a deteção precoce e o tratamento atempado, o seu prognóstico é geralmente melhor. A função renal, a rotina da urina e o eletrólito da água devem ser verificados durante o tratamento e, quando a depuração da creatinina diminui, o medicamento deve ser interrompido imediatamente. As pessoas com insuficiência renal crónica devem ser tratadas com diálise. Factores de risco para danos cardiovasculares com inibidores da ciclo-oxigenase Os inibidores selectivos da COX-2 reduzem significativamente os efeitos secundários gastrointestinais e a sua utilização tem vindo a aumentar desde que foram introduzidos na prática clínica na década de 1990. No entanto, com a descoberta de acontecimentos cardiovasculares como a hipertensão, a doença arterial coronária e o enfarte do miocárdio em alguns doentes na sequência da utilização de inibidores da COX-2 desde 2002, tem havido muita preocupação. O ensaio clínico de profilaxia do pólipo adenomatoso de 2004 revelou um aumento para o dobro do número de enfartes do miocárdio e de acidentes vasculares cerebrais associados à administração do Vanlope (rofecoxib) da Merck, o que obrigou a Merck a descontinuar o Vanlope em 30 de setembro de 2004, provocando perdas significativas para a Merck & Co. A Merck & Co. sofreu perdas significativas. Grandes ensaios clínicos demonstraram que os acontecimentos cardiovasculares e cerebrovasculares associados aos inibidores selectivos da COX-2 estão relacionados com a dose diária e a duração da terapêutica. Os cursos prolongados e de dose elevada de inibidores selectivos da COX-2 aumentaram significativamente a incidência de acontecimentos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares. Pensa-se atualmente que tanto os inibidores convencionais da ciclooxigenase como os inibidores selectivos da COX-2 aumentam os acontecimentos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares (por exemplo, acontecimentos trombóticos, hipertensão, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e doença arterial coronária grave) e que o aumento dos acontecimentos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares é um efeito de classe dos inibidores da ciclooxigenase. Entre os inibidores da ciclo-oxigenase, o naproxeno tem provavelmente o menor risco de causar eventos cardiovasculares. Quanto maior for a inibição da COX-1, menor será o número de acontecimentos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares, mas maior será o número de acontecimentos adversos do trato gastrointestinal superior; quanto maior for a inibição da COX-2, menor será o número de acontecimentos adversos do trato gastrointestinal superior, mas maior será o número de acontecimentos adversos cardiovasculares e cerebrovasculares. Os inibidores selectivos da COX-2 inibem as prostaglandinas mas não os tromboxanos, o que leva a um desequilíbrio entre os efeitos pró-trombóticos e antitrombóticos e a procoagulação. Ao reduzirem a produção de PGI2, que tem um efeito dilatador, os inibidores selectivos da COX-2 inclinam a balança a favor do protrombotismo e podem aumentar a incidência de eventos trombóticos no sistema cardiovascular. A utilização de inibidores da ciclo-oxigenase pode causar sintomas como a insuficiência cardíaca em alguns doentes, particularmente nos que têm antecedentes de doença cardiovascular e função ventricular esquerda comprometida. Em doentes com factores de risco cardiovascular, como doença cardíaca isquémica ou acidente vascular cerebral, hipertensão, hiperlipidemia, diabetes mellitus ou doença arterial periférica, a utilização de AINE deve ser evitada em doentes com inibidores selectivos da COX-2, embora a associação de inibidores selectivos da COX-2 e aspirina não reduza a incidência de acontecimentos cardiovasculares adversos, podendo o naproxeno ser uma das melhores opções. O ibuprofeno deve ser utilizado com precaução, uma vez que enfraquece o efeito antiplaquetário da aspirina. Deve ter-se cuidado ao selecionar a terapêutica medicamentosa para doentes com factores de predisposição para doenças cardiovasculares. Os inibidores da ciclo-oxigenase podem, por vezes, aumentar a tensão arterial em pessoas com tensão arterial normal e podem antagonizar muitos medicamentos hipertensores, resultando num controlo deficiente da tensão arterial, especialmente nos idosos que podem comprar analgésicos sem receita médica, dificultando o controlo da tensão arterial elevada. Os inibidores da ciclo-oxigenase afectam o efeito de redução da pressão arterial de quase todos os medicamentos para a hipertensão, incluindo diuréticos (por exemplo, di-hidrocetorolac), beta-bloqueadores (por exemplo, betaluclid), alfa-bloqueadores (por exemplo, Doxaben) e inibidores da enzima de conversão vasculosa (por exemplo, captopril). Os efeitos dos inibidores da ciclo-oxigenase são variáveis e podem estar relacionados com o tipo e a dose do medicamento, tendo os inibidores não selectivos da ciclo-oxigenase a seguinte ordem de gravidade de efeito: piroxicam > anti-inflamatórios da dor > ibuprofeno > diclofenac > naproxeno > flurbiprofeno > ácido sulbutâmico. O sulindac é o anti-inflamatório mais adequado para os doentes em terapêutica anti-hipertensiva porque, ao contrário de outros inibidores da ciclo-oxigenase, raramente interage com os fármacos anti-hipertensores. Não existem provas de uma associação entre o celecoxib e o desenvolvimento de hipertensão, e o rofecoxib aumentou significativamente o risco de desenvolvimento de hipertensão, que foi duas vezes mais elevado nos doentes que tomavam rofecoxib do que nos que tomavam celecoxib em doentes com doença renal crónica, doença hepática e insuficiência cardíaca congestiva. O aumento da pressão arterial provocado pela associação de inibidores da ciclo-oxigenase e inibidores da enzima de conversão vascular é o mais pronunciado de todos os medicamentos anti-hipertensores. Por exemplo, a dor anti-inflamatória reduz o efeito anti-hipertensivo do enalapril em até 45%, e os doentes com hipertensão que estão a tomar inibidores da enzima de conversão vascular devem ter especial cuidado quando utilizam inibidores da ciclo-oxigenase. A combinação de inibidores da ciclo-oxigenase com bloqueadores do cálcio é segura.