Com a crescente investigação sobre a biologia molecular do cancro gástrico, a terapia molecular orientada tornou-se um ponto-chave e um ponto quente no tratamento abrangente do cancro gástrico. O estudo ToGA é o primeiro estudo clínico multicêntrico randomizado de fase III de traumatismo trastuzumab em doentes inoperáveis com cancro gástrico her-2-positivo localmente avançado, recorrente e/ou metastático. O estudo inscreveu 594 pacientes her-2-positivos de 3807 pacientes com adenocarcinoma progressivo da junção esofagogástrica e adenocarcinoma gástrico, que foram aleatorizados para receberem trtuzumab em combinação com 5-FU/capecitabina + cisplatina (CDDP) ou quimioterapia apenas. Os resultados mostraram um prolongamento significativo da mediana do SO no grupo trastuzumab combinado com quimioterapia (13,8 vs. 11,1 meses, P=0,0048, HR 0,74, 95% CI 0,60 a 0,91) e um aumento significativo na eficiência objectiva (47,3% vs. 34,5%, P=0,0017). Numa análise de subgrupo, o tratamento com trastuzumab em doentes Her-2 expressando IHC2+/FISH+ ou IHC3+ resultou num novo aumento do SO mediano de 16,0 meses contra 11,8 meses no grupo de controlo (HR=0,65); com base nos resultados deste estudo, o trastuzumab tornou-se o primeiro agente alvo recomendado pelas directrizes NCCN para o cancro gástrico avançado e foi aprovado pela FDA dos EUA e pela UE. Trastuzumab foi aprovado pela FDA dos EUA e pela Comissão Europeia para doentes com cancro gástrico metastático primário Her-2-positivo e cancro da junção gastroesofágica. Com a elevada incidência e mortalidade do cancro gástrico na China, o uso do trastuzumab tem atraído muita atenção. Este artigo fornece uma análise preliminar dos casos que participam no estudo ToGA no nosso centro. Como a aplicação do trastuzumab se baseia na sobreexpressão do gene Her-2, os testes Her-2 são um factor importante na sua aplicação. Os ensaios convencionais incluem métodos imunohistoquímicos (IHC) para determinar a expressão do nível proteico e a hibridação in situ da fluorescência (FISH) para determinar a amplificação genética. Um total de 3280 pacientes no estudo ToGA foram testados para Her-2, com uma taxa de positividade de 22,1%, dos quais a taxa de concordância para Her-2 positiva utilizando IHC e FISH foi de 87,2%. A taxa de positividade Her-2 em pacientes chineses neste estudo foi de 23%, semelhante à da Europa e dos EUA. No entanto, é de salientar que a sua 2 positividade no estudo ToGA foi julgada como IHC3+ ou FISH+, enquanto que a análise de subgrupos mostrou que os pacientes com IHC3+ e IHC2+/FISH+ poderiam beneficiar mais do trastuzumab. Trastuzumab não é portanto actualmente recomendado para pacientes com IHC+/FISH+- e IHC2+/ISH-. Um total de 106 pacientes com cancro gástrico avançado foram examinados no nosso centro, dos quais 101 tiveram resultados Her-2 devolvidos. a taxa positiva de HER-2 foi de 14,9% (15/101). Houve 10 casos com expressão positiva HER-2 (IHC3+) pelo método IHC e 13 casos com HER-2 positivo pelo método FISH. 8 casos no total foram positivos pelos dois métodos, com 66,5% de concordância. No trabalho clínico, a detecção do Her-2 é difícil devido à heterogeneidade tumoral comum do cancro gástrico, ao pequeno volume de amostras de biopsia gastroscópica e à formação de cavidades glandulares no cancro gástrico, e por isso requer um procedimento padronizado num laboratório qualificado. Existe também uma correlação entre o sítio tumoral e o tipo de patologia e a taxa de Her-2 positiva, com o estudo ToGA a mostrar uma taxa significativamente mais elevada de Her-2 positiva no adenocarcinoma da junção gastro-esofágica (33,2%) do que noutros sítios (20,9%), p<0,001. 2 taxas positivas foram de 15,4%, 11,1%, 13,3%, 24,0% e 0 respectivamente, que não foram estatisticamente significativas (p=0,726). Esta tipagem Lauren é diferente da tipagem da OMS realizada rotineiramente na China, que se baseia na morfologia celular e histoquímica em cancro gástrico intestinal semelhante ao epitélio e cancro gástrico difuso com disseminação difusa. Não só a morfologia e a histoquímica dos dois tipos são diferentes, mas também existe uma diferença significativa no prognóstico, tendo o tipo intestinal um prognóstico significativamente melhor do que o tipo difuso. O estudo ToGA também descobriu que o trastuzumab em combinação com a quimioterapia teve a maior sobrevivência global e o melhor resultado no tratamento do cancro gástrico intestinal, enquanto o cancro gástrico difuso teve o pior resultado. No entanto, como a tipagem Lauren não é actualmente utilizada na China, o nosso centro analisou a correlação entre o tipo patológico de cancro gástrico e a taxa de positividade Her-2 de acordo com a tipagem da OMS, e os resultados mostraram que a taxa de positividade Her-2 foi de 57,1% em adenocarcinoma hipofractorado (carcinoma celular indolente, adenocarcinoma mucinoso), que foi superior à de 29,9% em adenocarcinoma moderadamente diferenciado e de 13,0% em adenocarcinoma altamente diferenciado, mas a diferença não foi estatisticamente significativa (P=0,110). A tipagem Lauren, além de estar associada à taxa de Her-2 positividade, foi também associada à expressão de genes relacionados com medicamentos antitumorais e com a eficácia de certos agentes quimioterápicos, e por isso requer mais atenção no trabalho clínico. Os pacientes com cancro gástrico avançado têm geralmente uma má qualidade de vida, por isso o estudo ToGA concentrou-se mais nos benefícios de sobrevivência a par da qualidade de vida. A avaliação mostrou que dos 584 pacientes aleatorizados, 563 completaram a escala EORTC QLQ-C30 e a avaliação da qualidade de vida QLQ-ST022. Os resultados mostraram uma boa adesão dos pacientes, com os resultados globais de qualidade de vida a melhorar tanto no grupo de ensaio como no grupo de controlo após receberem medicação e a permanecerem estáveis durante as primeiras 13 semanas de quimioterapia. As pontuações funcionais também se mantiveram estáveis em ambos os grupos. Considera-se portanto que Trastuzumab proporciona um benefício de sobrevivência aos pacientes com cancro gástrico avançado sem aumentar os efeitos tóxicos do medicamento. E ao contrário dos modelos de tratamento anteriores, os pacientes do grupo de estudo ToGA receberam seis ciclos de XP/CP em combinação com o trastuzumab e depois interromperam a quimioterapia e mudaram para o trastuzumab de agente único para tratamento de manutenção até à progressão do tumor. Durante o tratamento de manutenção dos medicamentos visados, a qualidade de vida dos pacientes foi ainda melhorada devido à ausência de efeitos secundários dos medicamentos de quimioterapia. Os resultados do estudo ToGA mostraram que o trastuzumab proporcionou benefícios significativos aos pacientes em termos de eficiência, FPS e SO. Também levou a uma melhoria significativa do mau estado geral e da qualidade de vida dos pacientes com cancro gástrico avançado. Por detrás de resultados tão encorajadores, precisamos de nos concentrar mais nas razões dos resultados e procurar os principais factores que conduziram aos benefícios. Isto requer uma revisão dos tratamentos anteriores para o cancro gástrico avançado: muitas vezes foi utilizado um regime até que este fosse ineficaz ou não tolerado pelo paciente, e embora se pudessem ver melhorias na eficiência com mudanças em diferentes regimes de quimioterapia ou a adição de novos agentes quimioterápicos, as melhorias em PFS e OS eram extremamente limitadas. no estudo ToGA, para além da adição do novo fármaco alvo trastuzumab, foi introduzido um novo paradigma de tratamento da terapia de manutenção. Quinze pacientes foram inscritos no nosso centro para análise, nove dos quais foram tratados com a EXP combinada com o regime de trastuzumab com uma eficiência de 50%. O SO mediano era de 17,7 meses. O PFS mediano para tratamento de primeira linha foi de 10,37 meses, significativamente mais longo do que para o trastuzumab combinado com quimioterapia (4,5 meses). Portanto, o benefício de sobrevivência para os pacientes é considerado não só pela combinação de três drogas, mas também pelo tratamento de manutenção com medicamentos específicos. No entanto, tais inferências precisam de ser confirmadas em futuros ensaios clínicos prospectivos. Além disso, existe uma vasta gama de agentes quimioterápicos disponíveis para quimioterapia do cancro gástrico avançado, e não existe uma opção definitiva de tratamento de primeira linha. As metanálises demonstraram que o benefício de sobrevivência da combinação de três drogas é significativo, mas os efeitos secundários tóxicos são maiores. No estudo ToGA, o regime CF/XP foi aplicado em combinação com o trastuzumab. Na prática clínica, a escolha do regime de quimioterapia em combinação com o trastuzumab não tem de ser rígida, mas precisa de ter em conta tanto a condição física e económica do paciente individual, como também a eficiência, tipo e grau de toxicidade do regime escolhido, pesando os prós e os contras da eficácia e toxicidade. É possível um tratamento individualizado. Em resumo, o ensaio ToGA foi o primeiro ensaio clínico a resultar numa melhor qualidade de vida e sobrevivência de mais de um ano para doentes com cancro gástrico avançado, reflectindo as vantagens do tratamento individualizado e um marco na terapia orientada para o cancro gástrico. No entanto, como as características de acção dos medicamentos de alvo molecular são diferentes das dos medicamentos citotóxicos tradicionais, é importante compreender plenamente as características dos medicamentos de alvo molecular e identificar as questões quentes no tratamento do cancro gástrico com medicamentos de alvo molecular. Em particular, a compreensão de novos conceitos tais como "tratamento de manutenção com medicamentos específicos após o início da quimioterapia" e "continuação da terapia com medicamentos específicos após a progressão da terapia de combinação" requer mais médicos que dediquem os seus esforços e que continuem a realizar ensaios clínicos prospectivos para confirmar.