Aplicações clínicas do rhGH.
A hormona de crescimento (GH) é uma hormona proteica produzida pelas células hormonais de crescimento da hipófise anterior. rhGH é necessária para o crescimento normal e desempenha um papel importante na função do coração, rins, etc. e no crescimento e desenvolvimento da pele, órgãos internos, ossos, músculos e gónadas, para além do seu papel no aumento da altura; tem um maior impacto no metabolismo dos três principais componentes do corpo humano: açúcar, gordura e proteínas. Embora a deficiência da hormona de crescimento não seja tão ameaçadora para a vida como a diabetes causada pela deficiência de insulina, também pode causar uma série de anomalias tais como baixa estatura, osteoporose, fraco desenvolvimento muscular, susceptibilidade a doenças cardiovasculares, fraco desenvolvimento sexual e susceptibilidade ao envelhecimento.
Em 1958, o GH extraído da glândula pituitária de seres humanos recentemente falecidos foi utilizado clinicamente para tratar doentes com deficiência da hormona de crescimento (GHD). Embora fosse eficaz, não era fácil de obter, o rendimento era pequeno, e as causas de morte variavam de pessoa para pessoa, e havia o risco de infecção por doenças infecciosas graves, que não podiam satisfazer as necessidades de tratamento do doente. Só em 1985 é que a hormona de crescimento humano (rhGH), que foi fabricada utilizando tecnologia genética recombinante, foi oficialmente comercializada e melhor utilizada na prática clínica. A hormona de crescimento humano recombinante (rhGH) tem sido amplamente utilizada no tratamento da GHD pituitária, e tem conseguido uma melhor eficácia e experiência.
medida que a investigação sobre as causas da baixa estatura continua, o uso de rhGH foi alargado para incluir o tratamento da baixa estatura não-GHD, como a hipoplasia ovariana congénita (síndrome de Turner), pequena para crianças em idade gestacional, síndrome de Prader-Willi, insuficiência renal crónica e terapia adjuvante para a puberdade precoce.
A US Food and Drug Administration (FDA), a agência mais rigorosa do mundo, aprovou a hormona de crescimento para as seguintes indicações: 1985 Deficiência da hormona de crescimento (GHD) em crianças 1993 Insuficiência renal crónica antes do transplante renal 1996 Síndrome de Turner 1996 Síndrome de baixa estatura 1997 Terapia de substituição de GHD em adultos 2000 Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Willi 2001 Idade inferior à gestacional (SGA) 2003 Estatura curta idiopática (ISS) 2003 Síndrome do intestino delgado 2006 SHOX deficiência genética em crianças sem GHD Nos últimos anos, verificou-se que o rhGH tem também uma eficácia notável no tratamento anti-envelhecimento e de perda de peso, e um estudo holandês sugere que o rhGH tem um efeito benéfico no desenvolvimento mental.
Como o GH é uma proteína com um peso molecular de cerca de 22 KD, se tomado por via oral, é decomposto. Após decomposição, já não é GH e mesmo que seja tomado oralmente sem ser decomposto por certos métodos, as moléculas grandes não podem ser absorvidas através do tracto gastrointestinal. À semelhança da insulina utilizada pelos diabéticos, é um sonho humano poder fazer uma formulação oral, mas é pouco provável que isso aconteça num futuro próximo. Actualmente o rhGH é utilizado de forma semelhante à insulina, sendo o pó liofilizado dissolvido na água distribuída pelo fabricante para injecção e depois injectado com uma agulha de insulina (agulha BD), uma vez por noite cerca de uma hora antes de se deitar. A água também pode ser injectada com uma agulha BD normal, ou possivelmente com uma caneta Novo. Como as agulhas BD são muito finas, mais finas que as agulhas de acupunctura utilizadas na medicina chinesa, até certo ponto a dor não será óbvia.
Alguém já viu alguma acupunctura dolorosa? Em pessoas normais, os níveis de GH são normalmente muito baixos no sangue, e só ocorrem à noite durante o sono profundo. Para determinar se o GH é deficiente ou não, apenas verificar o valor habitual não reflecte o nível de GH, e o pico de secreção da hormona de crescimento deve ser medido através de um teste de estimulação de drogas (teste de estimulação) e recolha constante de sangue em pequenas quantidades (normalmente é comum utilizar uma agulha intravenosa, o que reduz a dor de múltiplas punções venosas). O nível do pico é o que determina se o GH é deficiente ou não. O valor habitual do GH é muito baixo, mas o valor de pico pode ser mais de 50 vezes superior ao valor habitual, e a meia-vida (o tempo que demora a concentração no sangue a cair para metade) é muito curta, normalmente apenas cerca de 20 minutos, portanto, as pessoas com deficiência de GH não terão excesso de GH ou afectarão a sua própria secreção de GH após uma dose terapêutica.
O pico e volume da secreção de GH varia consideravelmente entre as idades, sendo o pico médio em meados da puberdade de 22,4ng/ml, mais do dobro do valor adulto. Em meados da adolescência, a quantidade total secretada num dia pode ser de 60ug/kg/dia, mais de três vezes a de um adulto. A quantidade terapêutica normal, e a secreção diária total de pessoas normais ainda numa certa lacuna, mas na aplicação temporal apropriada, e na sobreposição do seu próprio pico de secreção, pode atingir um pico de secreção mais normal, desempenhar uma melhoria efectiva do papel elevado ao longo da vida e do metabolismo normal necessário para o pico de GH.
Em 2003, a FDA aprovou a utilização de rhGH para o tratamento de estatura curta idiopática não-GH deficiente (ISS). Uma vez que é oficialmente aprovado para utilização em indivíduos não-GH deficientes, deve pelo menos ter um bom perfil de segurança e ser eficaz, sendo um ou outro essencial. A causa da ISS não é conhecida e pode ser devida a uma combinação de factores subjacentes. Pode haver secreção total de GH inadequada ou perturbada e pouca actividade GH; receptores GH anormais, mutantes ou insensíveis; e uma deficiência relativa do factor de crescimento-1 da insulina (IGF-1). Com o nível melhorado das técnicas de testes bioquímicos e genéticos, a etiologia da ISS pode ser gradualmente identificada no futuro.
Outras indicações.
(i) insuficiência renal crónica ;
②Hepatic falha;
③Dilated cardiomiopatia;
④Surgical campo: queimaduras, traumas graves, pós-cirurgia, nutrição intravenosa total, etc..;
⑤Improve função imunológica; ⑥Other: anti-envelhecimento, certas doenças da infertilidade. Dosagem e duração do tratamento: A dosagem e a duração do tratamento variam em função do tipo de doença, idade e idade óssea no momento do tratamento. A situação geral na China é que a dosagem é baixa e a duração do tratamento é curta em comparação com o estrangeiro. Dosagem de referência recomendada: GHD: 0,1 a 0,12u/kg/d para crianças em idade pré-escolar e escolar, com aumentos de dose apropriados desde a puberdade até 0,15u/kg/d ou superior. Para outras doenças tais como ISS, SGA e TS, a dose inicial é de cerca de 0,15u/kg/d e 0,2u/kg/d ou ainda maior na adolescência. A duração do tratamento varia de acordo com a doença e factores tais como o grau de défice de altura e os desejos da criança e dos pais devem ser tidos em conta.
O uso de rhGH em crianças com puberdade precoce A puberdade precoce afecta a altura final e quanto mais precoce for o início maior será o impacto, especialmente na rápida progressão da puberdade precoce. GnRH-a é actualmente utilizado em combinação com rhGH em cerca de 2/3 dos pacientes com puberdade precoce no estrangeiro. Relativamente à utilização de altas doses de rhGH em doentes com nanismo pubertário: Em 2003, a FDA dos EUA aprovou uma dose elevada de 0,3 u/kg/d para o tratamento de doentes com nanismo pubertário. No entanto, a dose actual utilizada na China é geralmente relativamente pequena e eficaz. A dose actual comum na China é: 0,15~0,2 unidades/KG/dia. A base teórica para doses elevadas durante a puberdade: 1. alterações relacionadas com a idade na secreção de GH; 2. o crescimento da altura durante a puberdade tem uma grande influência na altura final; 3. a reduzida sensibilidade do músculo ao rhGH após a aplicação de GnRH-a.
Condições em que o GH deve ser contra-indicado ou utilizado com precaução: tumores activos, diabetes mellitus com complicações graves, síndrome de Down, síndrome de Bloom, anemia megaloblástica, etc. Um historial de tumores ou diabetes na família não é uma contra-indicação ao uso da hormona de crescimento. As principais sociedades endócrinas pediátricas do mundo chegaram a um consenso no México em 2007 de que a hormona de crescimento não induz tumores.
Análise da eficácia do rhGH: A eficácia clínica do rhGH é mais pronunciada em pessoas com deficiência de GH. Na ausência de outras doenças, em pessoas com uma pequena idade óssea pré-púbere, o crescimento pode geralmente ser de 8-14 CM/ano, e em casos raros até cerca de 20 CM/ano, aumentando efectivamente a altura de vida em 5-7 CM/ano. À medida que a idade óssea aumenta, a taxa de crescimento e a amplitude do aumento da altura vitalícia diminuirá gradualmente após a aplicação do rhGH. Geralmente, no primeiro ano após a menarca, a taxa de crescimento anual das raparigas será apenas de 6-9CM, e o aumento anual da altura vitalícia será de 3-4CM.
Após dois anos de menarca, a epífise está basicamente fechada e não são possíveis mais oportunidades de tratamento. Quando os rapazes se tornam vocais, a sua própria taxa de crescimento começa a diminuir e o tratamento torna-se progressivamente menos eficaz, tal como acontece com as raparigas depois da menarca. Os indicadores de descontinuação são os mesmos que para as raparigas. A deficiência da hormona de crescimento (GHD) também difere entre o pico de GHD completo (teste estimulado normativo menos de 5ng/ml) e parcial (teste estimulado pico de GHD entre 5 e 10mg/ml), com resultados de tratamento relativamente melhores para o GHD completo do que para o parcial.
Em GHD, devido à dificuldade de resolver a causa, teoricamente a medicação deve ser utilizada para toda a vida. No entanto, como os danos do GHD não são muitas vezes imediatos e óbvios, a medicação só é actualmente descontinuada depois de uma altura mais normal ter sido alcançada através de tratamento, tanto a nível interno como externo, incluindo países onde é utilizada gratuitamente na infância. Na idade adulta, é apropriado utilizá-lo no caso de cirurgias maiores ou queimaduras mais graves, por exemplo, onde a falta de GH torna a cicatrização da ferida mais difícil. Não há um curso óbvio de tratamento rhGH e a duração da aplicação depende da diferença entre a altura e a altura normal para o mesmo grupo etário no momento do tratamento, quanto maior for a diferença, maior será a duração total do tratamento.
Quanto mais cedo o GH for aplicado, melhor (excluindo aqui as crianças com menos de 2 semanas de idade, uma vez que o crescimento das crianças é regulado de forma diferente em diferentes períodos de crescimento, com o eixo metabólico a regular o crescimento intra-uterino até 1 semana de idade, passando gradualmente para o eixo GH após 1 semana de idade, e a regulação do GH principalmente após 2 semanas de idade). A melhoria precoce dos sintomas do nanismo ajudará a reduzir a baixa auto-estima e retracção causadas pelo nanismo, o que é mais propício ao crescimento normal. Contudo, não é necessário deixar de a utilizar quando a taxa de crescimento é demasiado baixa, como é o caso das pessoas com ossos mais velhos. Pode ser utilizado durante dois a três anos e depois parado quando a criança atinge uma altura normal ou ligeiramente mais alta para a sua idade.
Pode então ser continuado quando a altura voltar a ficar significativamente para trás. No nanismo idiopático (ISS, incluindo algum nanismo familiar), como o GH não é deficiente, a causa da baixa estatura deve-se frequentemente a uma perturbação na secreção de GH ou outras anomalias no eixo GH (por exemplo, baixa conversão ou actividade de IGF ou baixa sensibilidade dos receptores de GH e IGF). O efeito é geralmente ligeiramente pior do que nos doentes com GHD. Em crianças pré-púberes, a taxa de crescimento anual após a aplicação é geralmente de apenas cerca de 7-12 CM, e o aumento anual da altura de vida é geralmente de 3-5 CM.
Como a síndrome de Turner (TS) é uma doença congénita causada pela ausência de um cromossoma X, a altura sem tratamento ao longo da vida será frequentemente inferior a 140 cm, e como a anomalia cromossómica não pode ser alterada, o tratamento inicial destina-se principalmente a aumentar a altura. Embora o TS esteja frequentemente associado à deficiência de GH, é geralmente menos eficaz do que o ISS, e existem formas completas e quiméricas de TS, sendo as formas quiméricas ligeiramente mais eficazes do que as formas completas e, em alguns casos, até melhores do que o ISS.
O tratamento de SGA é principalmente devido ao retardamento do crescimento intra-uterino resultando em baixo comprimento e peso à nascença. O tratamento com rhGH para SGA tem uma eficácia semelhante à ISS.
Em casos de condrodisplasia, o rhGH é também normalmente utilizado como tratamento porque a altura para toda a vida pode ser demasiado baixa e há uma falta de tratamento eficaz. No entanto, o tratamento é menos eficaz e a sua eficácia não é fiável. Para a síndrome de Russell-Silver, síndrome de Cushing, nanismo diabético, fenilcetonúria (PKU), mucopolissacaridose e hiperplasia adrenocortical congénita também é actualmente recomendado, mas com resultados variáveis, com alguns tratamentos a terem resultados justos e a maioria com resultados fracos.
A síndrome de Laron, que representa cerca de 0,5% dos doentes com nanismo, está frequentemente associada à deficiência de GHD e, devido à dificuldade de detecção, não é possível excluir a possibilidade de um diagnóstico diário de GHD combinado com uma completa insensibilidade do receptor de GHD. Não é possível garantir 100% de eficácia após a aplicação de rhGH em doentes com GHD! O mesmo se aplica a outras doenças!
Será que a hormona de crescimento promove o crescimento ósseo? Diz-se frequentemente que a hormona de crescimento promove o crescimento ósseo, mas isto é claramente um conceito errado e em 2007 os principais especialistas das principais sociedades endócrinas pediátricas mundiais nos EUA, Europa e Ásia Pacífico chegaram a um consenso numa reunião no México de que doses normais de hormona de crescimento não promovem o crescimento ósseo ou o desenvolvimento sexual. A razão pela qual algumas pessoas têm esta opinião deve-se principalmente a um entendimento unilateral.
A hormona de crescimento é mais frequentemente utilizada em crianças com deficiência de hormona de crescimento, e nessas crianças, a idade óssea é frequentemente baixa. Depois de a hormona de crescimento ter sido aplicada para normalizar a hormona de crescimento, a idade óssea retardada tende a aproximar-se da idade óssea normal, e é fácil confundir isto com a promoção do crescimento em idade óssea, e em muitas crianças que estão sob hormona de crescimento e atingiram a puberdade, o rápido crescimento da idade óssea durante a puberdade é também fácil de confundir com a hormona de crescimento. Devido ao período de medicação, é fácil pensar em quaisquer problemas que possam surgir em termos dos efeitos do medicamento.
Existem provas suficientes para mostrar que os rapazes não conseguem quase nenhum aumento da idade óssea com o uso de inibidores da aromatase (porque não são adequados para raparigas e tendem a ser rapazes) para evitar a conversão de andrógenos em estrogénios (não são actualmente utilizados clinicamente, apenas para investigação, pois ainda não foram oficialmente aprovados), mas a quantidade de inibidores da aromatase não inibe a secreção da hormona de crescimento tanto como o pico de hormona libertadora de gonadotropina análoga (GnRHa). secreção da hormona de crescimento, e inibição da sensibilidade do receptor da hormona de crescimento.
Isto sugere que o crescimento da idade óssea está principalmente relacionado com o estrogénio (que também está presente nos rapazes). Além disso, a hormona de crescimento é frequentemente combinada com a hormona libertadora de gonadotropina (GnRHa) para tratar a verdadeira puberdade precoce, e se promovesse significativamente o crescimento ósseo, não seria utilizada para a puberdade precoce. Os pacientes com gigantismo, também conhecido como hipergammaglobulinemia, geralmente não têm puberdade precoce ou fechamento precoce da idade óssea, e se a hormona de crescimento promover o crescimento da idade óssea, os pacientes com gigantismo não se tornarão gigantes. E se a hormona de crescimento promove significativamente o crescimento ósseo, não seria utilizada para aumentar a altura ao longo da vida, então a FDA ainda aprovaria a sua utilização para aumentar a altura ao longo da vida? Será que tantas pessoas ainda estariam a gastar tanto dinheiro em utilizações a longo prazo?
Possíveis razões para maus resultados em doentes tratados com rhGH são
i. a necessidade de reavaliar o diagnóstico: por exemplo, uma doença que não é sensível à hormona de crescimento, uma doença que requer uma dose maior e a dosagem é pequena, etc.
ii. má aderência ao tratamento.
iii. a influência de outras doenças coexistentes.
IV. Potencial hipotiroidismo.
V. Influência de outras drogas utilizadas simultaneamente, por exemplo, adrenocorticosteróides, hormonas sexuais, etc.
VI. problemas com a técnica de injecção. vii. Epífise já encerrada.
VIII. outros: por exemplo, factores psicológicos, stress excessivo, dieta e exercício têm alguma influência.
ix. qualidade do medicamento, transporte ou processo de armazenamento do prejuízo da eficácia do medicamento
X. Possível insensibilidade do receptor GH ou IGF ou síndrome de Laron. O IGF é não só um indicador importante da segurança da aplicação da hormona de crescimento, mas também uma base fiável para o ajustamento da dose da hormona de crescimento. Estudos demonstraram agora que os resultados do IGF são mais eficazes no ajuste da dose da hormona de crescimento do que a dose fixa tradicional.
Nota especial: A análise da eficácia acima referida é apenas um resultado possível para a maioria das pessoas e não deve ser tomada como absoluta, pois existem diferenças significativas entre indivíduos e pode haver outros efeitos não controlados da doença. Além disso, a cooperação pessoal também é importante, pois durante o período da medicação, como em tempos normais, existe a possibilidade de doença, e se se estiver doente de tempos a tempos, isto irá certamente afectar a eficácia.