A sepse grave e o choque séptico são complicações comuns em doentes críticos médicos e cirúrgicos, com milhões de casos por ano em todo o mundo e uma tendência crescente de mais de 25% de mortalidade. Em Outubro de 2002, a Sociedade Europeia de Medicina Crítica (ESICM), a Sociedade de Medicina Crítica (SCCM) e o International Sepsis Forum (ISF) lançaram uma iniciativa global para salvar a sepsis em Barcelona, Espanha. A Campanha Surviving Sepsis (SSC) foi lançada em Barcelona, Espanha, apelando aos profissionais médicos, instituições de saúde e organizações governamentais de todo o mundo a dar alta prioridade à sepsis grave e ao choque séptico, e a desenvolver directrizes internacionalmente reconhecidas para o tratamento da sepsis grave e do choque séptico, que são actualizadas anualmente por especialistas. Neste artigo, apresentamos uma série de avanços no tratamento da sepse grave e do choque séptico com base nas directrizes de 2008 recentemente revistas para o tratamento da sepse grave e do choque séptico[1] (doravante referidas como as directrizes), juntamente com as questões actuais de actualidade clínica, seguidas dos níveis de recomendação das directrizes e da qualidade das provas.
O nível 1 é uma forte recomendação, indicando que os efeitos benéficos (baixo risco de tratamento, baixa carga de pessoal, baixo custo dos cuidados) são significativamente melhores do que os efeitos negativos (alto risco de tratamento, alta carga de pessoal, alto custo dos cuidados). o nível 2 é uma recomendação geral, indicando que os efeitos benéficos podem ser melhores do que os efeitos negativos, mas ainda há incerteza sobre o equilíbrio entre benefícios e riscos. O nível de recomendação é determinado mais pela importância clínica do que pelo nível de qualidade das provas.
A qualidade das provas divide-se em: Estudos controlados aleatórios (RCT); B RCT com concepção deficiente ou estudos observacionais rigorosos; C estudos observacionais gerais; e série de casos D ou opinião de peritos.
I. Tratamento de reanimação (reanimação)
1. objectivos de reanimação precoce (objectivos iniciais de reanimação)
A reanimação é uma base importante para o tratamento da sepsis grave e do choque séptico. O tratamento precoce orientado para objectivos de reanimação pode melhorar a taxa de sobrevivência dos pacientes em choque séptico. As directrizes estabelecem claramente que a ressuscitação de pacientes sépticos com hipotensão ou lactato de sangue elevado >4 mmol /L deve ser realizada imediatamente e não adiada até à admissão na UCI. Os objectivos de reanimação devem ser alcançados nas primeiras 6 horas: (1) pressão venosa central (PVC): 8-12 mmHg; (2) pressão arterial média (PAM): ≥65 mmHg; (3) débito de urina: ≥0.5 mL?kg-1?hr-1. (4) saturação venosa central (veia cava superior) de oxigénio ScvO2 ou saturação venosa mista de oxigénio SvO2 ≥65% ou ≥65 %. (1C)
Se a CVP tiver atingido 8-12 mmHg dentro de 6 horas após a reanimação precoce do fluido e ScvO2 ou SvO2 não tiver atingido 70% ou 65%, pode ser dada uma infusão concentrada de glóbulos vermelhos para atingir uma pressão de glóbulos vermelhos (Hct) de μg% e/ou uma infusão de dobutamina (dose máxima para 20 μg?kg- 1?min- 1) para atingir os objectivos de reanimação (2C). Em doentes com infecção grave ou choque séptico, alcançar estes objectivos de ressuscitação no prazo de 6 horas após o início da infecção grave pode reduzir a morbilidade e mortalidade dos doentes.
2. terapia de fluidos
A reidratação é o primeiro passo na terapia de reanimação. Podem ser utilizados fluidos cristalóides ou coloidais, e não há provas que sugiram qual a melhor ressuscitação de fluidos (1B). O objectivo é conseguir uma CVP de pelo menos 8 mmHg, com 12 mmHg em pacientes ventilados mecanicamente (1C). Recomenda-se a terapia de choque com reposição contínua de fluidos até melhorar a hemodinâmica (por exemplo, pressão arterial, frequência cardíaca, débito urinário) (1D). Ao administrar terapia de choque de fluidos a pacientes suspeitos de hipovolémia, pelo menos 1000 ml de líquido cristalóide ou 300-500 ml de líquido coloidal devem ser administrados nos primeiros 30 minutos (1D). Contudo, quando apenas a pressão de enchimento cardíaco (CVP ou pressão de cunha da artéria pulmonar) aumenta sem melhoria hemodinâmica, a taxa de reposição de fluidos deve ser reduzida (1D).
3. Vasopressores (aceleradores de pressão sanguínea)
Em alguns pacientes, a reposição adequada de fluidos não corrige o choque para atingir os objectivos de ressuscitação e é necessário um tratamento com vasopressores. Além disso, face a um estado hipotensivo com risco de vida, mesmo que a hipovolemia não tenha sido corrigida, os vasopressores devem ser utilizados para manter a vida e a perfusão de órgãos e para manter a pressão arterial média acima dos 65 mmHg. (1C)
As directrizes recomendam que os agentes anti-hipertensivos preferidos sejam norepinefrina ou dopamina (administrados através de um cateter venoso central) (1C). Epinefrina, fenilefrina e vasopressina não são recomendadas como primeiras escolhas (2C). Se o paciente não responder bem ao tratamento com norepinefrina ou dopamina, recomenda-se a escolha da epinefrina (2B). Um estudo multicêntrico prospectivo, aleatório e duplo-cego (n = 280) mostrou uma eficácia comparável de manutenção da pressão arterial com norepinefrina versus epinefrina em doentes críticos com sepse grave ou insuficiência circulatória aguda [2].
Embora estudos tenham demonstrado uma relativa falta de vasopressina em doentes com choque séptico, o tratamento combinado com norepinefrina e vasopressina (0,03u/min) não melhorou o prognóstico dos doentes com sepsis em comparação com a norepinefrina sozinha.
A dopamina de baixa dose não é recomendada para terapia de protecção renal e nem um grande ensaio clínico aleatório nem uma Meta-análise encontraram uma diferença entre os efeitos da dopamina de baixa dose e placebo quando os compararam. (1A)
Se um doente necessitar de medicação para aumentar a tensão arterial, deve ser colocado um cateter arterial para monitorizar a tensão arterial sempre que possível, a fim de facilitar o fornecimento de informação atempada, precisa, contínua e reprodutível sobre a tensão arterial para análise. (1D)
4. Terapia inotrópica positiva
A dobutamina deve ser administrada por via intravenosa em doentes com pressões de enchimento cardíaco elevadas e débito cardíaco reduzido, sugerindo assim uma insuficiência cardíaca. (1C)
Dois grandes estudos clínicos prospectivos de doentes críticos na UCI não encontraram qualquer benefício no uso de dobutamina para aumentar o fornecimento de oxigénio para níveis supernormais em doentes com sepse grave e argumentaram contra a terapia para alcançar níveis supernormais de índice cardíaco. (1B)
II. terapia anti-infecciosa (antibioticoterapia)
1. diagnóstico patogénico (diagnóstico)
Nos casos em que não haja um atraso clinicamente significativo na terapia antibiótica do doente, devem ser obtidas pelo menos duas amostras de sangue para exame patogénico, uma por punção percutânea e a outra de um cateter intravascular deixado no local durante mais de 48 horas. Nas mesmas circunstâncias, outros focos possíveis de infecção, tais como urina, líquido cefalorraquidiano, feridas, secreções respiratórias, etc., devem ser retidos para exame patogénico. (1C)
Para a identificação precoce de potenciais infecções, devem ser realizadas imagens rápidas e oportunas do paciente e devem ser obtidas amostras assim que a presença de uma lesão infectada seja clara. Em alguns casos, a ecografia à beira do leito é o método mais eficaz quando o paciente é instável e não pode ser submetido a procedimentos invasivos ou não pode de todo ser transportado para fora da UCI. (1C)
2. terapia antibiótica
Em casos de choque séptico confirmado (1B) ou sepsis grave sem choque séptico (1D), os antibióticos devem ser administrados por via intravenosa no prazo de uma hora, se possível. As amostras patogénicas devem ser retidas antes da administração de antibióticos, mas isso não deve atrasar a aplicação de antibióticos (1D)
O tratamento empírico inicial anti-infeccioso deve ser com um ou mais medicamentos que cubram todos os organismos patogénicos possíveis (bacterianos e/ou fúngicos) e o medicamento deve ser capaz de penetrar nos focos de infecção que possam levar à sepsis para assegurar uma concentração adequada do medicamento. (1B)
As directrizes recomendam que os regimes antibióticos devem ser avaliados diariamente para alcançar os resultados clínicos desejados, prevenir o desenvolvimento de resistência bacteriana, reduzir a toxicidade para os pacientes e reduzir os custos para os pacientes (1C).
Quando se sabe ou suspeita que um doente tem sepse grave devido a infecção por Pseudomonas spp., deve ser adoptada uma abordagem de terapia combinada (2D). Uma abordagem empírica de terapia combinada também deve ser empreendida em doentes com neutropenia (2D).
Em pacientes com sepse grave, a terapia combinada deve ser aplicada empiricamente por não mais do que 3 a 5 dias. Uma vez disponível um resultado definitivo de sensibilidade aos medicamentos, o tratamento antibiótico único mais apropriado deve ser seleccionado por ordem decrescente (2D). A duração total do tratamento é geralmente de 7-10 dias; contudo, os doentes com uma resposta clínica lenta, uma eliminação incompleta da lesão infectada ou imunodeficiência, incluindo a neutropenia, devem ser tratados por um período de tempo prolongado (1D).
Se se determinar que os sintomas clínicos existentes de um doente não são infecciosos, a antibioticoterapia deve ser imediatamente interrompida para reduzir o risco de infecção e os efeitos secundários relacionados com medicamentos causados por bactérias resistentes aos antibióticos (1D).
3. controlar a fonte da infecção (controlo da fonte)
Para infecções específicas do local que exijam tratamento urgente (por exemplo, fascite necrosante, peritonite difusa, colangite, enfarte intestinal, etc.), o diagnóstico deve ser feito o mais rapidamente possível (1C)/em 6 horas após o início dos sintomas (1D).
Todos os doentes com sepse devem ser avaliados quanto à necessidade de seleccionar medidas adequadas de controlo da fonte de infecção, tais como drenagem de abcessos, desbridamento de tecido necrótico infectado, remoção de dispositivos médicos do corpo que possam causar infecção, e controlo definitivo de fontes microbiológicas de contaminação contínua (1C). Contudo, quando a necrose do tecido peripancreático é susceptível de se tornar um foco de infecção, a intervenção cirúrgica deve aguardar até que tenha ocorrido uma demarcação clara entre tecido peripancreático normal e tecido necrótico (2B).
Quando um foco infectado requer gestão, são preferíveis intervenções eficazes com impacto fisiológico mínimo, tais como drenagem percutânea do abcesso em vez de drenagem cirúrgica (1D). Quando um cateter intravascular pode ser a fonte de infecção na sepse grave ou choque séptico, recomenda-se a remoção imediata após o estabelecimento de um novo acesso vascular (1C) .
Hormonas adrenocorticotrópicas (corticosteróides)
O painel de 2008 foi mais controverso sobre o uso de adrenocorticosteróides em pacientes com choque séptico, e o nível de recomendação foi reduzido em relação ao anterior. Em adultos com choque séptico, a aplicação intravenosa de adrenocorticosteróides só é recomendada se a pressão arterial for insensível à reanimação de fluidos e à terapia com medicamentos anti-hipertensivos (2C).
Os resultados de um grande estudo multicêntrico, randomizado e controlado por Annane et al [3] (que incluiu pacientes em choque séptico que eram insensíveis à reanimação de fluidos e à terapia com medicamentos anti-hipertensivos, n=300) mostraram que pacientes em choque séptico que não responderam a um teste de hormona pró-adrenocorticotrópica (ou seja, insuficiência adrenocortical relativa) foram tratados com hidrocortisona (300mg/dia) e fludrocortisona ( 50ug/dia) reduziu a mortalidade em 28 dias sem efeitos secundários significativos; contudo, outro grande estudo multicêntrico, randomizado e controlado por Sprung [4] (que incluiu pacientes com choque séptico que não eram sensíveis à terapia de reanimação com fluidos e cuja resposta aos impulsionadores não foi considerada, n=499) descobriu que, independentemente de os pacientes terem respondido a um teste hormonal pró-adrenocorticotrópico A utilização de hidrocortisona não reduziu a mortalidade de pacientes em choque séptico durante 28 dias e aumentou a probabilidade de infecções secundárias, independentemente de os pacientes terem respondido a um teste pró-adrenocorticosteróide.
Com base nas descobertas de Sprung et al. os peritos não recomendam um teste de excitação ACTH para identificar doentes para terapia com adrenocorticosteróides (2B); se for usada a terapia com adrenocorticosteróides, prefere-se a hidrocortisona à dexametasona (2B); se a hidrocortisona não estiver disponível, a fludrocortisona (50ug/dia) pode ser adicionada se o corticosteróide de escolha não tiver efeitos salinos corticosteróides significativos. Nos casos em que a hidrocortisona não está disponível, o tratamento oral com fludrocortisona (50ug/dia) pode ser adicionado se o corticosteróide de escolha não tiver um efeito corticosteróide salino significativo; se já tratado com hidrocortisona, a fludrocortisona pode ser escolhida em combinação ou não (2C); se o paciente não necessitar de tratamento adicional com um elevador, recomenda-se a descontinuação dos adrenocorticosteróides (2D).
A opinião consensual dos especialistas é que a dose de hidrocortisona utilizada para tratar o choque séptico não deve exceder 300 mg/dia (1A) e que a terapia hormonal de altas doses não é benéfica em doentes com choque séptico. Além disso, as hormonas adrenocorticotrópicas não devem ser utilizadas em doentes com sepse que não estejam em choque, a menos que o doente necessite de terapia hormonal contínua por doença endócrina ou outras razões (1D).
Proteína C recombinante activada humana (RHPC)
Antagonizar a resposta inflamatória excessiva e a hipercoagulabilidade tem sido considerada uma forma eficaz de tratar a sepsis, que se caracteriza pela activação generalizada dos sistemas inflamatórios e de coagulação após a infecção. Após o fracasso de numerosas medidas anti-inflamatórias e tratamentos anticoagulantes, novas ideias sugerem que existe uma forte ligação entre a inflamação e o sistema de coagulação e que os medicamentos com actividade tanto anti-inflamatória como anticoagulante podem ter um melhor efeito.
A proteína C activada é um anticoagulante natural no organismo, prevenindo a síntese de trombina por hidrólise de factores de coagulação Va e VIIIa, e neutralizando os inibidores do fibrinogénio tipo I para melhorar a fibrinólise. Por outro lado, através do receptor da proteína C da célula endotelial e do receptor da proteína quinase da célula inflamatória, a proteína C activada está extensivamente envolvida na regulação do estado inflamatório das células endoteliais, exibindo potencial actividade anti-inflamatória.
O estudo PROWESS [5] mostrou que o tratamento com proteína C activada humana recombinante em pacientes com sepse grave, especialmente com insuficiência multiorgânica ou APACHE II ≥25, resultou numa diminuição da morbilidade e mortalidade. Contudo, o estudo ADDRESS [6] não mostrou qualquer benefício do uso da proteína C activada humana recombinante em pacientes com sepse grave com baixo risco de morte (por exemplo, apenas uma insuficiência de órgãos ou APACHE II <25) e um risco aumentado de hemorragia grave. As directrizes recomendam portanto que os pacientes adultos com sepsis grave com uma avaliação clínica elevada do risco de mortalidade (a maioria do APACHE II ≥25 ou insuficiência de órgãos múltiplos) possam receber proteína C activada humana recombinante se não houver contra-indicações (2B, 2C para pacientes submetidos a cirurgia no prazo de 30 dias). Em pacientes adultos com sepsis grave com baixo risco de morte (a maioria dos APACHE II <20 ou insuficiência de um órgão), não é recomendada a terapia com proteína C activada humana recombinante (1A).
V. Profilaxia da trombose venosa profunda (TVP)
Os pacientes com sepse grave e choque séptico combinam frequentemente um ou mais dos factores de risco de trombose venosa profunda, tais como idade avançada, repouso na cama, cateter venoso central residente, cirurgia recente ou doença médica grave, e estão em alto risco de tromboembolismo venoso. A trombose venosa profunda pode desalojar e levar a embolia pulmonar aguda, aumentando o risco de morte em doentes com septicemia. O tratamento profilático da trombose venosa profunda em pacientes com sepse pode reduzir a incidência de eventos tromboembólicos venosos e reduzir a morbilidade e mortalidade de pacientes com sepse. As directrizes recomendam a utilização de heparina simples de baixa dose 2-3 vezes/dia ou heparina de baixa dose diária para a profilaxia da TVP em doentes com sepse grave, com contra-indicações tais como trombocitopenia, coagulopatia grave, hemorragia activa, e hemorragia cerebral recente (1A). A profilaxia de dispositivos, tais como meias de compressão graduada ou dispositivos de compressão intermitente (salvo contra-indicações), é recomendada para pacientes com contra-indicações à heparina (1A). Para pacientes de muito alto risco, tais como aqueles com sepse grave, histórico de trombose venosa profunda, trauma ou cirurgia, recomenda-se uma combinação de métodos farmacológicos e mecânicos de profilaxia, a menos que contra-indicada ou impossível de realizar (2C). Em pacientes de muito alto risco, a heparina de baixo peso molecular é recomendada em relação à heparina normal, uma vez que se tem demonstrado ser mais vantajosa em outros pacientes de alto risco (2C).
VI. Hemofiltração e terapia de substituição renal (hemofiltração e substituição renal)
Teoricamente, as técnicas de hemofiltração podem desempenhar um papel positivo no tratamento da sepsis, removendo não só metabolitos e mantendo o equilíbrio hídrico e electrolítico, mas também mediadores inflamatórios, citocinas e endotoxinas. Contudo, não há provas que apoiem a utilização da terapia de hemofiltração em doentes com septicemia sem insuficiência renal combinada. Os resultados de um estudo prospectivo, randomizado, controlado e multicêntrico [7] mostraram que a hemofiltração estática-venosa contínua (CVVH) no prazo de 24 horas após a primeira insuficiência de órgãos em pacientes com septicemia não reduziu os níveis de citocinas plasmáticas, mas piorou o estado dos pacientes. Outro estudo randomizado e controlado [8] concluiu também que o tratamento precoce da CVVH não reduziu os níveis de citocinas plasmáticas em doentes com septicemia, nem ajudou os doentes a desenvolver insuficiência multiorgânica devido à septicemia.
Por conseguinte, as directrizes apenas recomendam terapia de substituição renal para pacientes com sepse grave combinada com insuficiência renal aguda, e a escolha de terapia de substituição renal contínua é equivalente à hemodiálise intermitente (2B). Contudo, em pacientes com sepse hemodinamicamente instável, a terapia de substituição renal contínua pode ser mais conveniente para a gestão do equilíbrio de fluidos (2D).
VII. terapia de ventilação mecânica (ventilação mecânica)
Para lesões pulmonares agudas e síndrome de desconforto respiratório agudo devido a sepse grave e choque séptico, as directrizes recomendam uma ventilação de pequeno volume corrente de 6 ml/kg de peso corporal ideal (1B) com restrição da pressão do planalto inspiratório final a ≤30 cmH2O (1C), onde pode estar presente hipercapnia permissiva (1C). Recomenda-se o tratamento com uma pressão positiva mínima expiratória final para evitar o colapso pulmonar expiratório final (1C). Na ausência de contra-indicações, os pacientes com ventilação mecânica devem ter a cabeça elevada para reduzir o risco de aspiração e evitar a pneumonia associada à ventilação mecânica (1B). Quando é necessária sedação em pacientes sépticos ventilados mecanicamente, pode ser dada sedação intermitente ou pode ser administrada sedação contínua para atingir um objectivo de sedação pré-determinado (ou seja, profundidade da sedação), com uma utilização mínima de agentes bloqueadores neuromusculares (1B).
VIII. Outros
Outras medidas de tratamento recomendadas nas directrizes incluem.
Quando a hemoglobina do paciente for inferior a 70g/L, recomenda-se a transfusão de eritrócitos para manter a hemoglobina a 70-90g/L (1B).
2. em doentes com hiperlactataemia induzida por hipoperfusão, o bicarbonato de sódio não é recomendado para melhorar a hemodinâmica ou para reduzir a utilização de impulsionadores quando o pH é ≥7.15 (1B).
Os doentes com sepse grave podem utilizar bloqueadores dos receptores H2 (1A) ou o inibidor da bomba de protões PPI (1B) para prevenir hemorragias gastrointestinais superiores devido a úlceras de stress, mas também para considerar que um pH intragástrico elevado pode aumentar o risco de pneumonia associada à ventilação mecânica.
4. o painel de orientação foi dividido sobre a questão da descontaminação selectiva do intestino (SDD), com números quase iguais a favor e contra a utilização de SDD, pelo que não foi feita nenhuma recomendação para a utilização de SDD em pacientes com septicemia grave.
5. em pacientes com sepse combinada com hiperglicemia que tenham sido inicialmente estabilizados, a terapia com insulina intravenosa deve ser utilizada para controlar a glicose no sangue (1B). Ajustar a dose de insulina usando um regime eficaz para manter a glicemia abaixo dos 150 mg/dl (8,3 mmol/ L) (2C). Monitorizar a glicemia a cada 1 a 2 horas até que a glicemia e a dose de insulina estejam estáveis e depois podem ser monitorizadas a cada 4 horas (1C). Deve ter-se cuidado ao monitorizar os níveis de glicemia periférica através de testes rápidos à beira do leito se os valores de glicemia forem baixos, uma vez que os valores de glicemia arterial ou plasmática podem ser inferiores aos detectados (1B).
A essência da sepsis reside na libertação excessiva de numerosos mediadores pelo organismo causando uma resposta inflamatória descontrolada, disfunção imunitária e anomalias no sistema de coagulação. Os princípios do tratamento devem enfatizar a prevenção sobre a cura, ou seja, para melhorar a gestão precoce dos seus factores patogénicos básicos tais como trauma, choque e infecção, e para eliminar ou reduzir a ocorrência e desenvolvimento da sepsis. medida que a patogénese e os processos fisiopatológicos da sepsis são mais esclarecidos, o sistema de rede de vários mediadores inflamatórios, citocinas e factores de coagulação no corpo é melhor compreendido, e novas técnicas e ferramentas terapêuticas são desenvolvidas, o prognóstico da sepsis grave e do choque séptico será também continuamente melhorado.