A terapia de manutenção não é um conceito novo, originalmente derivado da experiência no tratamento da tuberculose e subsequentemente aplicado no tratamento da leucemia. “Terapia de manutenção oncológica” refere-se ao tratamento posterior de pacientes cuja doença não progrediu após vários cursos de terapia combinada, a fim de consolidar o efeito do tratamento. O modelo clássico é manter um dos medicamentos como terapia de manutenção até à progressão da doença, enquanto a alternativa é mudar o medicamento para manutenção.
Com o avanço da investigação e tratamento, a Organização Mundial de Saúde em 2003 propôs tratar a malignidade como uma doença crónica e a Conferência Internacional da Mama em San Antonio em 2011 enfatizou ainda mais o conceito de “doença crónica” no tratamento do cancro da mama avançado. Como resultado, há necessidade de mudar a actual estratégia de tratamento do cancro da mama avançado para um de tratamento e gestão a longo prazo como uma “doença crónica”, e isto está de acordo com a estratégia de tratamento da terapia de manutenção.
É justo dizer que existe agora um consenso sobre o conceito de terapia de manutenção. No entanto, é necessária uma investigação mais aprofundada sobre como abordar o tratamento de manutenção, incluindo a selecção dos pacientes e a escolha dos protocolos.
Que princípios devem ser seguidos na terapia de manutenção
Com o avanço da investigação em oncologia molecular, acredita-se agora que o cancro da mama já não é uma doença única e pode ser dividido em diferentes subtipos baseados na análise genética ou imuno-histoquímica, que têm diferentes características biológicas e diferentes estratégias de tratamento.
Em 2011, o grupo de peritos da St. Gallen International Breast Cancer Conference chegou a um consenso para classificar os tecidos de cancro da mama em cinco categorias com base no seu receptor de estrogénio, estado HER2 e Ki-67: Luminal A, Luminal B, HER2-positivo, triplo-negativo e outros tipos específicos. Portanto, o tratamento do cancro da mama metastático avançado e recorrente deve seguir o princípio da classificação de acordo com a tipagem molecular.
Para pacientes com cancro da mama com receptores hormonais positivos, a terapia de manutenção após terapia endócrina eficaz não é apoiada por dados, mas tornou-se o consenso empírico de especialistas clínicos.
Para pacientes com cancro da mama HER2 positivo, a monoterapia com trastuzumab pode ser utilizada para tratamento de manutenção após tratamento de primeira linha com trastuzumab em combinação com quimioterapia se houver efeitos adversos intoleráveis da quimioterapia. Esta é uma prática clínica comum e demonstrou a sua eficácia em vários estudos clínicos.
A quimioterapia é preferida para pacientes com cancro da mama avançado que são HER2 negativos, receptores hormonais negativos ou receptores hormonais positivos, mas que progrediram após a terapia endócrina. Um cenário clínico frequente é o de uma paciente com receptor hormonal negativo, HER2 negativo cancro da mama que desenvolve metástases recorrentes alguns anos após a cirurgia, altura em que o médico lhe dirá que precisa de receber quimioterapia e a paciente pergunta imediatamente: “Doutor, quanto tempo preciso de ter quimioterapia?
Diferentes médicos devem ter respostas diferentes a esta pergunta: alguns respondem que receberão quimioterapia durante 4-6 meses e depois param e observam até a doença voltar a progredir; outros acreditam que é impossível determinar o curso do tratamento neste momento e que este depende da eficácia e da tolerância. Qual destas duas respostas é a correcta?
Com base no conceito de “doença crónica” e “tratamento de manutenção” para o cancro da mama avançado, alguns propuseram um modelo de tratamento mais consistente com os objectivos do tratamento de “doença crónica”, substituindo o original Este é um modelo de tratamento mais consistente com o objectivo de “doença crónica”, substituindo o modelo original de tratamento “parar a quimioterapia e esperar pela recidiva”, e utilizando uma estratégia de tratamento “a longo prazo” para alcançar o objectivo de “prolongar a vida”. Isto significa que para as pacientes com cancro da mama avançado que são adequadas para quimioterapia, após seis a oito ciclos de quimioterapia de primeira linha terem sido eficazes, é fornecido um tratamento de manutenção eficaz para retardar a recorrência. Uma vez estabelecido o conceito de quimioterapia de manutenção, a questão é como escolher um regime de quimioterapia de manutenção.
Como desenvolver um regime de manutenção
Antraciclinas Nos dias em que as antraciclinas eram o medicamento principal, os investigadores de Coates et al. compararam a eficácia de 3 ciclos de doxorubicina + ciclofosfamida (AC) com AC ou ciclofosfamida + metotrexato + fluorouracil + o nisone (CMFP) quimioterapia à progressão da doença. Dos 305 pacientes inscritos no estudo, o tempo de progressão da doença foi significativamente maior no grupo de tratamento de longo curso do que no grupo de 3 ciclos (6 meses versus 3 meses), mas não se obteve qualquer vantagem na sobrevivência global.
Um estudo semelhante realizado por Muss, Gregory, Ejlertsen et al. randomizou pacientes para os grupos de tratamento alargado e descontinuação após 6-8 ciclos de quimioterapia à base de antraciclina e mostrou um atraso na progressão da doença no grupo de tratamento alargado. Certamente, os efeitos adversos relacionados com a quimioterapia foram mais pronunciados com o tratamento prolongado em comparação com a interrupção do tratamento.
Estes estudos têm demonstrado consistentemente que o prolongamento da quimioterapia melhora o tempo de progressão da doença. As primeiras descobertas fornecem um apoio teórico para a terapia de manutenção.
Paclitaxel e Capecitabina À medida que o desenvolvimento de drogas progride, o paclitaxel e a capecitabina, que têm uma actividade antitumoral mais potente e uma toxicidade relativamente mais baixa, são mais susceptíveis a uma utilização prolongada, e tem havido vários estudos que relatam o papel que podem desempenhar na terapia de manutenção.
O estudo GEICAM 2001-01 avaliou a eficácia da doxorubicina lipossomal de polietilenoglicol no tratamento de manutenção do cancro da mama avançado. Os investigadores utilizaram doxorubicina ou epirubicina num regime sequencial de paclitaxel como tratamento de primeira linha, e depois divididos em grupos de manutenção e observação. Os resultados mostraram que o tratamento de manutenção prolongou significativamente a sobrevida mediana dos pacientes sem progressão (PFS, 16,04 meses versus 9,96 meses). No entanto, dada a via de administração, facilidade de utilização e preço da doxorubicina lipossomal de polietilenoglicol, é difícil utilizá-la amplamente na clínica.
Estudo MANTA1
Avaliar o paclitaxel para o tratamento de manutenção do cancro da mama avançado. 459 pacientes com cancro da mama metastásico recorrente foram inscritos no estudo e foram aleatorizados em grupos de manutenção e observação de paclitaxel após 6-8 ciclos de quimioterapia de primeira linha com doxorubicina ou epirubicina em combinação com paclitaxel. Uma análise provisória mostrou que o PFS no grupo de manutenção de paclitaxel e no grupo de observação foi de 8 meses e 9 meses respectivamente, indicando que não foi alcançado nenhum benefício PFS e de sobrevivência global (OS) com a antraciclina combinada com quimioterapia de primeira linha de paclitaxel seguida de 8 ciclos de terapia de manutenção de paclitaxel.
Na opinião de hoje, o estudo MANTA1 tem falhas. O estudo utilizou a dosagem de paclitaxel a cada 3 semanas, o que não é óptimo quando comparado com a dosagem semanal de paclitaxel. Além disso, 60% das doentes com cancro da mama com receptores hormonais positivos no estudo receberam terapia endócrina em conjunto com quimioterapia, ao passo que há provas de que a quimioterapia combinada com a terapia endócrina pode reduzir a eficácia.
Meta-análise
As provas mais convincentes para a terapia de manutenção provêm da Meta-análise realizada por Gennari et al. Esta análise incluiu 11 ensaios clínicos controlados aleatorizados que registaram um total de 2269 pacientes para analisar o efeito da duração da quimioterapia de primeira linha na PFS e OS no cancro da mama metastásico.
Os grupos de controlo foram todos tratados com um número fixo de cursos, e os grupos de estudo foram divididos de acordo com a concepção do protocolo em.
① O mesmo regime de quimioterapia que o grupo de controlo com um curso de tratamento prolongado até à progressão do tumor;
②The mesmo regime de quimioterapia que o grupo de controlo, alargado a um número fixo de cursos;
(iii) O mesmo regime do grupo de controlo seguido de um regime de manutenção diferente (combinação ou agente único). Os resultados mostraram que o prolongamento da duração da quimioterapia de primeira linha melhorou significativamente a OS dos pacientes, reduziu a mortalidade relacionada com tumores em 9% e melhorou significativamente a PFS; não houve diferença significativa entre os diferentes desenhos do regime.
Qual é a experiência de tratamento na China
Devido à heterogeneidade dos doentes oncológicos, isto não se reflecte apenas na resposta à terapia antitumoral, mas também nas diferenças nos efeitos adversos. Por conseguinte, a selecção de pacientes apropriados e a escolha de regimes apropriados para o tratamento de manutenção deve ser um foco de investigação futura.
Uma análise retrospectiva do agente quimioterápico oral capecitabina como terapia de manutenção em pacientes tratados foi realizada no centro dos autores. A análise mostrou que de 64 pacientes com cancro da mama metastásico recorrente tratados com doxorubicina + capecitabina ou vincristina + capecitabina, aqueles que completaram quatro a seis ciclos de terapia combinada sem progressão receberam monoterapia capecitabina para tratamento de manutenção com uma PFS mediana de 4,4 meses.
Um estudo clínico multicêntrico nacional do subsequente tratamento de manutenção de monoterapia com capecitabina em cancro da mama metastásico com progressão sem doença após quimioterapia de primeira linha com regime de manutenção de capecitabina, iniciado pelos autores e pelo Professor Xu Binghe do Hospital do Cancro da Academia Chinesa de Ciências Médicas, inscreveu um total de quase 2.000 pacientes e conseguiu um PFS de 12,8 meses com tratamento de manutenção de capecitabina de agente único. Estes estudos demonstraram as possíveis vantagens do tratamento de manutenção com o agente oral capecitabina.