Os sarcomas dos tecidos moles (STS) são um grupo de tumores malignos do tecido mesenquimal com origem nos tecidos moles e nos órgãos viscerais, com uma vasta gama de origens e manifestações histológicas variáveis. Devido à baixa incidência de STS e às condições clínicas, este tipo de tumor não é ainda bem compreendido. Uma vez que o sarcoma dos tecidos moles sofre frequentemente disseminação sistémica e que as metástases pulmonares também podem ser observadas em fases iniciais, as metástases pulmonares isoladas continuam a defender a ressecção cirúrgica, enquanto todas as outras requerem tratamento farmacológico. É particularmente importante escolher a terapêutica medicamentosa adequada para os doentes com sarcomas dos tecidos moles avançados e refractários que não são adequados para cirurgia ou que são resistentes aos agentes quimioterapêuticos habitualmente utilizados. Entre eles, alguns sarcomas dos tecidos moles, como o rabdomiossarcoma e os tumores da família Ewing, têm efeitos terapêuticos significativos da quimioterapia. Nos últimos anos, novos fármacos que actuam em diferentes alvos entraram em estudos clínicos, um após outro, e demonstraram inicialmente ser eficazes nos sarcomas dos tecidos moles. Estes incluem: paclitaxel, doxorrubicina lipossómica, gemcitabina, topotecano, ET-743 (Trabectedin, Yondelis), etc. O diagnóstico de STS combinado com uma análise exaustiva de dados clínicos, patológicos e imagiológicos Em 2008, o número de casos de STS nos Estados Unidos foi de 10 390 e a incidência de STS na Europa foi de 8 000-9 000 casos/ano. Não existem estatísticas epidemiológicas na China, mas estima-se que a taxa de incidência seja semelhante à dos Estados Unidos e da Europa (aproximadamente 2-3/100.000). De acordo com a literatura, a incidência do sarcoma dos tecidos moles representa cerca de 1% de todos os tumores malignos. Atualmente, os sarcomas dos tecidos moles são classificados clinicamente em: sarcomas dos tecidos moles do adulto (que representam 1% dos tumores malignos do adulto, incluindo lipossarcoma, sarcoma sinovial, sarcoma do músculo liso, fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno e tumor maligno da bainha do nervo, etc.), tumores da família Ewing [incluindo o sarcoma de Ewing típico e o tumor neuroectodérmico primitivo periférico (p-PNET), que se manifestam sobretudo em crianças e adolescentes] e rabdomiossarcoma (tumor de pequenas células redondas com um grau de malignidade extremamente elevado). (tumor de pequenas células redondas altamente maligno, comum em doentes pediátricos) e outros sarcomas raros. O desenvolvimento dos sarcomas dos tecidos moles é um processo gradual de disseminação de uma fase localizada para todo o corpo, manifestando-se principalmente como inchaço dos tecidos moles e/ou massas profundas. A fase localizada dos sarcomas que ocorrem em adultos e em alguns doentes pediátricos dura mais tempo. Os locais mais comuns de metástases são, em primeiro lugar, os pulmões, seguidos dos ossos, do fígado e de outros órgãos, sendo os gânglios linfáticos regionais menos frequentemente envolvidos. Atualmente, o diagnóstico do sarcoma dos tecidos moles baseia-se nas manifestações morfológicas ao microscópio ótico e, para o diagnóstico patológico, devem ser utilizadas não só a coloração especial, a imuno-histoquímica e a observação ao microscópio eletrónico, mas também a clínica e a imagiologia (idade, tamanho do tumor, localização, modo de crescimento, características imagiológicas, etc.) para fazer um diagnóstico correto. Atualmente, existem apenas alguns medicamentos eficazes para o sarcoma dos tecidos moles, incluindo antraciclinas como a doxorrubicina, a epirrubicina e a pilocarpina, e agentes alquilantes como a ciclofosfamida, a isociclofosfamida e o azelnidazol. A taxa de eficácia de um único fármaco varia entre 14% e 30%. A eficácia da quimioterapia de primeira linha é melhor com a doxorrubicina e a isociclofosfamida. As antraciclinas foram os primeiros agentes únicos aplicados aos sarcomas dos tecidos moles. Os regimes de combinação baseados no fármaco antraciclina representativo, a doxorrubicina, tais como AD (doxorrubicina + azelnidazol), AIM (doxorrubicina + isociclofosfamida + mexiletina) e MAID (doxorrubicina + isociclofosfamida + azelnidazol) podem resultar numa taxa de eficácia de até 40% para o sarcoma dos tecidos moles. Os agentes alquilantes também demonstraram uma eficácia definitiva no STS. Entre eles, a isociclofosfamida, um isómero da ciclofosfamida, é mais eficaz do que a ciclofosfamida no sarcoma dos tecidos moles. A isociclofosfamida pode causar efeitos adversos, como a cistite hemorrágica, e pode ser utilizada para proteger eficazmente o epitélio da mucosa do trato urinário, combinando-a com 2-mercaptoetanossulfonato de sódio (Mesna). O regime de isociclofosfamida combinado com doxorrubicina é atualmente o regime de primeira linha para a quimioterapia do sarcoma dos tecidos moles. No entanto, o aparecimento de problemas de segurança e de resistência aos medicamentos limitou a utilização destes fármacos no tratamento do STS avançado, recidivante e refratário, havendo uma necessidade urgente de desenvolver novos fármacos terapêuticos de segunda linha para o STS. Novos fármacos: uma grande responsabilidade com grandes expectativas No âmbito do desenvolvimento conjunto da investigação clínica e da investigação fundamental, os novos fármacos que actuam em diferentes alvos entraram sucessivamente na investigação clínica, tendo-se revelado inicialmente eficazes contra o sarcoma dos tecidos moles. Estes incluem: doxorrubicina lipossómica, paclitaxel, ET-743, gemcitabina, topotecano, imatinib, etc. A doxorrubicina lipossómica é superior à doxorrubicina na medida em que o revestimento de polietilenoglicol do fármaco pode prolongar significativamente a semi-vida do fármaco, reduzir a toxicidade sistémica, ser facilmente absorvido pelos tecidos tumorais e ser altamente eficaz e pouco tóxico. Estudos clínicos de fase II demonstraram que a doxorrubicina lipossómica tem uma eficácia semelhante à da doxorrubicina, mas pode ser utilizada como opção de primeira linha em doentes com doença cardíaca e em doentes idosos que não toleram quimioterapia em doses elevadas. Estudos demonstraram que o paclitaxel é eficaz em hemangiossarcomas que não os da cabeça e da face, mas menos eficaz noutros sarcomas dos tecidos moles. Por conseguinte, o paclitaxel é utilizado clinicamente como agente de primeira linha para o tratamento de alguns hemangiossarcomas. A eficácia da gemcitabina nos sarcomas dos tecidos moles ainda é controversa e alguns investigadores acreditam que a gemcitabina combinada com o paclitaxel é eficaz em alguns sarcomas do músculo liso. O topotecano, o irinotecano e o lubitecano são inibidores da topoisomerase I do ADN e são atualmente utilizados no tratamento de sarcomas dos tecidos moles infantis de maior malignidade ou como adjuvantes da quimioterapia para sarcomas progressivos ou sarcomas após recidiva. O mesilato de imatinib é um fármaco molecularmente direcionado com excelentes efeitos terapêuticos nos tumores mesenquimatosos gastrointestinais, tendo o consenso identificado este fármaco como um agente de primeira linha para o tratamento de sarcomas mesenquimatosos gastrointestinais. O ET-743 é um novo medicamento anticancerígeno derivado dos alcalóides do Ascidianum maritimum, que é o único medicamento aprovado para o tratamento do STS nos últimos 20 anos, com um mecanismo único de ação antitumoral. O ET-743 mata as células tumorais ligando-se à região do sulco menor do ADN e interagindo com enzimas de reparação do ADN e factores de transcrição, interferindo com os diferentes ciclos celulares. Os estudos de atividade antitumoral mostraram que é mais ativo do que os medicamentos anticancerígenos amplamente utilizados, como o paclitaxel, a camptotecina, a doxorrubicina, a mitomicina, a cisplatina, etc., e tem uma atividade antitumoral muito forte contra certas linhas de células tumorais, incluindo STS, cancro do ovário e cancro da mama. Entre elas, a sensibilidade das linhas de células tumorais STS ao ET-743 é muito elevada (IC50 de 0,0002~0,3nM), muito superior à da doxorrubicina ou do paclitaxel. Devido ao mecanismo de ação único do ET-743, podem ser observados efeitos antitumorais sobrepostos ou sinérgicos quando combinado com outros reagentes citotóxicos, como a cisplatina, a doxorrubicina e o paclitaxel, e a União Europeia aprovou o ET-743 como um medicamento eficaz para o tratamento do sarcoma dos tecidos moles. Os ensaios clínicos de fase II demonstraram que o medicamento tem uma taxa de PFS de 6 meses de 39% no tratamento do sarcoma avançado dos tecidos moles que é ineficaz com a quimioterapia de primeira linha e prolonga a sobrevivência dos doentes, com uma sobrevivência mediana de 13,8 meses e uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 61%, o que constitui, sem dúvida, uma opção promissora para os doentes com sarcoma avançado e refratário dos tecidos moles, especialmente os que não receberam isociclofosfamida e doxorrubicina. A estratégia de tratamento do STS determina o prognóstico O plano de tratamento do sarcoma requer a colaboração de cirurgiões, oncologistas médicos, radioterapeutas e outros especialistas. Por conseguinte, recomenda-se que os doentes com sarcoma consultem uma instituição médica grande e especializada que possua uma forte combinação de conhecimentos e experiência no tratamento de sarcomas. Embora os sarcomas dos tecidos moles possam ser removidos com procedimentos cirúrgicos adequados, existe ainda um elevado risco de recorrência e eventual morte em casos com factores de alto risco, como tumores grandes ou profundamente invasivos. A quimioterapia adjuvante é altamente recomendada em casos de sarcoma de alto risco. A literatura tem demonstrado que a isociclofosfamida em doses elevadas (>12-14 g/m2) é eficaz em doentes com sarcomas dos tecidos moles resistentes aos medicamentos, mas a toxicidade é também um fator a ter em conta. O ET-743, que já está disponível na UE, poderia ser uma opção para o tratamento de segunda linha em doentes com STS avançado devido à sua melhor atividade e benefícios de sobrevivência. Todos os tumores da família Ewing requerem uma combinação de abordagens terapêuticas. A quimioterapia de indução é normalmente administrada em primeiro lugar. Esta inclui regimes de quimioterapia com fármacos como a doxorrubicina, a isociclofosfamida, a actinomicina D, o etoposido ± vincristina. Após a quimioterapia de indução, nos casos de lesões localizadas, é administrada radioterapia, com base na qual é combinado o tratamento cirúrgico. O tratamento do rabdomiossarcoma também envolve várias disciplinas e, mais frequentemente, inclui tratamento cirúrgico, quimioterapia e radioterapia. A quimioterapia convencional inclui ciclofosfamida, vincristina e actinomicina D. A combinação de isociclofosfamida e etoposido tem sido considerada sensível para o rabdomiossarcoma. A ressecção cirúrgica em doentes que atingem a remissão com quimioterapia de primeira linha é suficiente para erradicar o tumor e para avaliar se a quimioterapia induziu o tumor a atingir uma remissão patológica completa. A excisão ampla da lesão é geralmente defendida, mas as abordagens cirúrgicas para tumores em locais específicos, como a cabeça e o pescoço, exigem uma análise mais aprofundada. A quimioterapia e a radioterapia são preferidas para os doentes em que a cirurgia resultaria em lesões graves, como no caso do rabdomiossarcoma que ocorre na órbita. Quimioterapia adjuvante pós-operatória: a quimioterapia à base de antraciclina e isociclofosfamida é a norma Uma parte dos sarcomas dos tecidos moles pode ter uma recorrência local ou limitada após o tratamento inicial, mas são as micrometástases não controladas ou as grandes metástases sistémicas que constituem a verdadeira ameaça à vida do doente. Por conseguinte, a questão de saber se a aplicação precoce de terapias sistémicas pode afetar as micrometástases e, assim, melhorar a sobrevivência global e livre de doença continua a ser uma questão que vale a pena explorar. A quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante é o padrão de tratamento adequado para o sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), rabdomiossarcoma. Contudo, para a maioria dos sarcomas dos tecidos moles, como o sarcoma do músculo liso, o lipossarcoma e o histiocitoma fibroso maligno altamente diferenciado (HFM), o benefício da quimioterapia é menor. O benefício da quimioterapia adjuvante para os tumores comuns em fase inicial, como o cancro da mama em fase I e o cancro do cólon em fase II, é relativamente pequeno, pelo que o princípio da individualização da quimioterapia para os doentes com sarcomas dos tecidos moles também tem de ser adotado. Embora não existam medicamentos eficazes para travar a progressão da doença no sarcoma metastático, o êxito do imatinib no tratamento dos tumores mesenquimatosos gastrointestinais é promissor para uma nova terapia medicamentosa sistémica. O objetivo final da quimioterapia é melhorar a taxa de cura dos doentes. Atualmente, a quimioterapia à base de antraciclina e isociclofosfamida é o agente quimioterapêutico adjuvante pós-operatório padrão para os sarcomas dos tecidos moles. Desde a introdução da doxorrubicina, foram efectuados mais de 12 estudos clínicos de quimioterapia adjuvante à base de antraciclinas para o sarcoma dos tecidos moles e vários estudos demonstraram que a quimioterapia pode aumentar a taxa de sobrevivência livre de doença a 10 anos do sarcoma dos tecidos moles de 45% para 55% e a taxa de sobrevivência livre de doença localizada de 75% para 81%. É importante salientar que a taxa de sobrevivência global a 10 anos aumentou de 50 para 54% e, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa, registou-se uma clara tendência para taxas mais elevadas. Quimioterapia neoadjuvante pré-operatória: quimioterapia de primeira linha utilizando rotineiramente isociclofosfamida e epirrubicina A quimioterapia pré-operatória é teoricamente superior à quimioterapia pós-operatória. Em primeiro lugar, a quimioterapia pré-operatória fornece provas de quimiossensibilidade in vivo. Os doentes com quimioterapia pré-operatória eficaz têm mais probabilidades de beneficiar da quimioterapia pós-operatória. Pode supor-se que os doentes com quimioterapia pré-operatória ineficaz terão pouco ou nenhum benefício da quimioterapia pós-operatória e sofrerão simplesmente uma resposta tóxica à quimioterapia. Uma segunda vantagem da quimioterapia pré-operatória é o facto de poder ser utilizada para tratar as micrometástases o mais cedo possível após o diagnóstico do tumor ou para evitar a progressão das micrometástases após a cirurgia. A terceira vantagem da quimioterapia pré-operatória é que a quimioterapia reduz o tamanho do tumor, permitindo um campo de radioterapia pós-operatório mais pequeno, e também permite que os tumores incompletamente ressecáveis se tornem completamente ressecáveis. Nos sarcomas gigantes de tecidos moles do membro, a quimioterapia pode reduzir as complicações após a cirurgia de preservação do membro e até permitir que os doentes que necessitam de amputação sejam submetidos a uma cirurgia de preservação do membro. Recentemente, têm sido utilizados regimes combinados de antraciclinas e isociclofosfamida para a quimioterapia pré-operatória. Os doentes que receberam quimioterapia à base de isociclofosfamida tiveram taxas de remissão significativas e os resultados preliminares sugerem que as taxas de remissão podem ser superiores às dos controlos históricos sem isociclofosfamida. Em conclusão, existem poucos agentes quimioterapêuticos eficazes disponíveis para os doentes com STS. A quimioterapia de primeira linha com isociclofosfamida e epirrubicina é utilizada por rotina na clínica. Existem poucos agentes terapêuticos de segunda linha de qualidade disponíveis para os doentes com STS avançado que falharam a terapêutica de primeira linha ou que desenvolveram um mau prognóstico de resistência aos medicamentos. O medicamento tem uma elevada taxa de controlo do tumor e oferece uma opção muito promissora para os doentes com STS.