Resumo: A quimioterapia neoadjuvante à base de platina pode reduzir o estádio dos tumores da bexiga músculo-invasivos, aumentar a sobrevivência dos doentes e proporcionar aos doentes a possibilidade de preservar a bexiga, pelo que um dos regimes de quimioterapia neoadjuvante, a gemcitabina combinada com cisplatina, se tornou gradualmente um dos regimes padrão para o tratamento dos tumores da bexiga músculo-invasivos. Este artigo apresenta uma revisão sobre a aplicação da quimioterapia neoadjuvante nos tumores da bexiga músculo-invasivos. invasivo da bexiga, prolongar a sobrevida dos doentes e ter a oportunidade de preservar a bexiga. neoadjuvante gemcitabina e cisplatina A gemcitabina e a cisplatina neoadjuvantes tornaram-se uma das terapias padrão para o cancro da bexiga músculo-invasivo. Nesta revisão, foi apresentada a quimioterapia neoadjuvante no cancro da bexiga músculo-invasivo. Cao Ming, Department of Urology, Shanghai Renji HospitalPalavra-chave: quimioterapia neoadjuvante, carcinoma da bexigaOs tumores da bexiga são os tumores urológicos malignos mais comuns, sendo os tumores músculo-invasivos (T2,T3,T4a) os que mais se destacam. são a maioria. Desde que Whitman e Marshall propuseram pela primeira vez a cirurgia radical moderna para os tumores da bexiga em 1962, a probabilidade de recorrência dos tumores da bexiga após a cirurgia radical continua a ser bastante elevada, e o estádio do tumor e o número de gânglios linfáticos invadidos são dois factores de risco independentes que afectam a recorrência dos tumores da bexiga. A redução do estádio do tumor ajuda então a melhorar o prognóstico dos doentes com tumores da bexiga. A principal causa de recorrência do tumor é a presença de metástases microscópicas. Por conseguinte, a quimioterapia adjuvante sistémica pode ser utilizada para eliminar as micrometástases durante a cirurgia, e a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória está a ser gradualmente aceite. A quimioterapia neoadjuvante administrada antes do tratamento local pode reduzir o tamanho do tumor primário e controlar pequenas metástases. Isto é particularmente importante para os doentes com tumores da bexiga músculo-invasivos, porque metade dos doentes com tumores da bexiga músculo-invasivos têm micrometástases ocultas. É de salientar que, antes da cistectomia total ou da radioterapia, os doentes estão em relativamente bom estado geral e tendem a tolerar a quimioterapia, o que também facilita um melhor tratamento do tumor. Não há provas de que a administração de quimioterapia neoadjuvante aumente o risco de progressão do tumor primário. A Organização Europeia para a Investigação sobre Cancro e Terapêutica (EORCT) e o Conselho de Investigação Médica (MRC) do Reino Unido[1] demonstraram que um regime de quimioterapia de 3 ciclos de cisplatina, metotrexato e vincristina apenas melhorou a sobrevivência de 3 anos em 5,5% e a sobrevivência mediana em 6,5 meses em comparação com o grupo que não recebeu quimioterapia. No entanto, este ensaio também observou que a proporção de pessoas que não podiam pagar a cirurgia devido à progressão do tumor era semelhante em ambos os grupos, quer recebessem primeiro quimioterapia neoadjuvante ou cirurgia radical diretamente, e não era estatisticamente diferente. Uma meta-análise estrangeira [2] observou que a quimioterapia neoadjuvante tem um bom efeito em doentes com tumores da bexiga músculo-invasivos, sendo este efeito mais pronunciado com a quimioterapia combinada à base de platina. A quimioterapia combinada reduziu o risco de morte em 13% e aumentou a sobrevivência aos 5 anos em 5% (p=0,016). A quimioterapia combinada pode ser benéfica para a sobrevivência livre de doença, sobrevivência livre de tumor local e sobrevivência livre de metástases. O efeito da quimioterapia combinada pode ser independente da abordagem do tratamento local, quer se trate de ressecção total, radioterapia ou radioterapia mais ressecção total, tendo todas elas benefícios semelhantes em termos de quimioterapia. Foi igualmente observado que a platina isolada não era apoiada como regime de quimioterapia e que existia uma diferença significativa entre os dois grupos de platina isolada e de quimioterapia combinada (P=0,004). II. Regimes de quimioterapia neoadjuvante e sua eficácia 1. O regime MVAC de metotrexato, vincristina, adriamicina combinado com cisplatina (MVAC) foi utilizado pela primeira vez na quimioterapia adjuvante de doentes oncológicos após cistectomia total. Num ensaio não aleatório, foi demonstrado que a taxa de resposta à quimioterapia num regime de quimioterapia de combinação MVAC à base de platina era tão elevada como 70% em doentes com metástases[3]. [3] Noutro ensaio aleatório, sugeriu-se que o regime de combinação de quatro agentes MVAC tinha uma melhor taxa de resposta do que a cisplatina isolada em doentes com tumores metastáticos, com uma sobrevivência livre de progressão a 5 anos de 3,4%. [Dois ensaios consecutivos concluíram que o regime MVAC tem uma elevada taxa de resposta em doentes com tumores da bexiga localizados e metastáticos, e ensaios aleatorizados confirmaram que o regime MVAC é mais eficaz do que a cisplatina isolada ou a cisplatina mais ciclofosfamida e adriamicina. [5,6] Foi demonstrado que a quimioterapia neoadjuvante com MVAC resulta na preservação da bexiga e na sobrevivência livre de doença até 10 anos em doentes com tumores da bexiga músculo-invasivos, e um ensaio controlado realizado por Grossman [7] et al. demonstrou claramente que a utilização de MVAC em combinação com quimioterapia reduz o tumor residual na amostra de bexiga de doentes com tumores da bexiga e melhora a sobrevivência associada, com um aumento do tempo de sobrevivência mediano até 21 meses. Em comparação com o grupo de cistectomia total isolada, o grupo de quimioterapia neoadjuvante MVAC seguida de cistectomia total reduziu o risco de morte em 33%. Este benefício de sobrevivência da quimioterapia neoadjuvante MVAC foi associado à redução da classificação do tumor para pT0. No grupo de quimioterapia neoadjuvante, 48 casos (38%) não tiveram tumor detectado na amostra intra-operatória, dos quais 26 eram T2 à entrada e 22 eram T3 e T4a à entrada; isto compara com apenas 15% no grupo de ressecção cirúrgica isolada sem quimioterapia (p < 0,001), com uma taxa de sobrevivência associada de 85% aos 5 anos. O downstaging da quimioterapia não foi o único critério que orientou a escolha da quimioterapia neoadjuvante, uma vez que o tempo de sobrevivência mediano para os doentes com tumor residual em amostras ressecadas cirurgicamente no grupo de quimioterapia combinada foi o mesmo que para os doentes com tumor residual no grupo de ressecção cirúrgica apenas. 1/3 dos doentes no grupo MVAC desenvolveram reacções hematológicas e gastrointestinais, mas todos os doentes acabaram por recuperar e não tiveram mortes relacionadas com o tratamento. Mais importante ainda, o regime MVAC não comprometeu as hipóteses de os doentes tolerarem a ressecção total nem aumentou a mortalidade ou as complicações relacionadas com a cirurgia. [Existem estudos que demonstram que a gemcitabina é segura e eficaz em doentes com tumores uroepiteliais, e existem também estudos que confirmam o efeito sinérgico da gemcitabina em relação à cisplatina. [8,9] O regime de gemcitabina combinada com cisplatina (GC) tem melhor tolerabilidade, e alguns académicos propuseram a utilização de uma administração de três semanas para aumentar a concentração sanguínea e aumentar a eficácia. A utilização do regime de GC também não aumenta a progressão da doença inoperável devido às 12 semanas de quimioterapia. [10] Um estudo retrospetivo realizado por Dash [11] et al. mostrou que a utilização de um regime de GC reduziu o grau do tumor e foi semelhante ao regime MVAC em termos de prolongamento da sobrevivência livre da doença e de redução ou eliminação dos focos residuais. Após a aplicação de quatro ciclos do regime de GC, 36% dos 39 doentes foram rebaixados para um grau inferior a pT2 e 26% para pT0, em comparação com 35% e 28%, respetivamente, com o regime MVAC. Von der Maase [12] et al. sugeriram num ensaio controlado a longo prazo que o regime GC proporcionava uma sobrevivência semelhante com melhor segurança e tolerabilidade em comparação com o regime MVAC. A taxa de resposta à quimioterapia foi de 49% no grupo GC e de 46% no grupo MVAC. A mortalidade por toxicidade foi de 1% no grupo GC e de 3% no grupo MVAC. Registou-se uma maior neutropenia e, consequentemente, febre e sépsis, bem como mucosite grave e alopécia no grupo MVAC em comparação com o grupo GC. Tendo em conta esta vantagem do regime de GC, vários estudos em curso têm como objetivo investigar se o regime de GC pode tornar-se o regime padrão para a quimioterapia neoadjuvante.3. Baseado em paclitaxel combinado com platina Bimias [13] e outros sugeriram que a aplicação de um regime de docetaxel de 3 ciclos combinado com cisplatina (TC) mais cistectomia alcançou uma sobrevivência de 5 anos de 60,34% e uma sobrevivência livre de progressão de 5 anos de 57,11%.15 Os resultados deste estudo estão resumidos abaixo. Em alguns casos (30%) registaram-se reacções tóxicas de leucopenia, seguidas de anemia e obstipação. A trombose e a gastrite, comuns nos regimes MVAC, não foram observadas neste ensaio. Foi também proposto um regime de paclitaxel, carboplatina e gemcitabina (PCaG) para a quimioterapia neoadjuvante, com taxas de resposta à quimioterapia de 70,1% e 78,4% em doentes em T2T3 e T4, respetivamente. No entanto, um total de 79% dos doentes desenvolveram toxicidade hematológica; ocorreram sete mortes após a quimioterapia e a ressecção radical, uma das quais se provou ser induzida pela quimioterapia. [14] A utilização de análogos do paclitaxel em combinação com platina como quimioterapia neoadjuvante é ainda imatura, sendo necessários mais ensaios aleatórios controlados para observar a sua toxicidade e se podem melhorar definitivamente a sobrevivência dos doentes. Foram realizados vários ensaios na América do Norte e na Europa, incluindo a combinação de sunitinib, dasatinib ou erlotinib com MVAC ou regimes de GC como quimioterapia neoadjuvante, para tentar obter uma melhor sobrevivência e para rastrear os doentes sensíveis à combinação[15]. Estão em curso ensaios para determinar se a combinação de paclitaxel com platina é eficaz para melhorar a sobrevivência e se é eficaz para melhorar a sobrevivência[15]. [15] Estes ensaios clínicos em curso que aplicam medicamentos de biologia molecular oferecem a possibilidade de individualizar o tratamento de doentes com tumores da bexiga e de aumentar a resposta à quimioterapia. Em terceiro lugar, a quimioterapia neoadjuvante e a preservação da bexiga Alguns doentes com tumores sensíveis à quimioterapia que obtêm uma resposta completa após a quimioterapia neoadjuvante, ou mesmo que preservam a sua bexiga, merecem sem dúvida ser considerados como uma opção para os doentes e os médicos. Ao contrário de outros tumores, os tumores da bexiga com aplicação de radioterapia ou TURBt agressiva após quimioterapia neoadjuvante têm a opção de preservação da bexiga. [16] Sternberg [17] et al. realizaram 3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante com MVAC em 104 doentes com tumores da bexiga T2 a T4, seguidos de TURBt apenas em 52 doentes, dos quais o estádio tumoral foi reduzido para T049, com um seguimento médio de 56 meses, 31 (60%) estavam vivos e 23 (44%) tinham a bexiga intacta. 18 dos 52 doentes submetidos a TURBt (35%) não tiveram recidiva ou progressão. A taxa de sobrevivência a 5 anos para os doentes que foram patologicamente comprovados como completamente eficazes na quimioterapia neoadjuvante e que foram tratados novamente com quimioterapia após a cirurgia foi de 69,0%, em comparação com 26% para os doentes que permaneceram invasivos após a quimioterapia neoadjuvante. Este estudo demonstrou a capacidade de oferecer uma terapêutica de preservação da bexiga aos doentes que responderam à quimioterapia neoadjuvante. O estudo de Herr [18] et al. de 111 casos submetidos a quimioterapia neoadjuvante com o regime MVAC revelou que 60 (54%) obtiveram uma resposta completa T0, dos quais 28 foram submetidos apenas a TURBt, 15 a ressecções parciais e 17 a ressecções totais. 9%) foram devidos a novos tumores. 24 (56%) tiveram recidiva tumoral entre 5 e 96 meses, 13 (30%) invasiva e 11 (26%) superficial. A maioria dos doentes que atingiram T0 após quimioterapia neoadjuvante com MVAC puderam reter a bexiga até 10 anos após a quimioterapia, mas continuaram em risco de desenvolvimento neoplásico. Por conseguinte, os doentes que optam por reter a bexiga após a quimioterapia neoadjuvante devem ser submetidos a avaliações mais frequentes e a múltiplas investigações invasivas para excluir a recorrência e, se necessário, à remoção cirúrgica da bexiga. Um estudo retrospetivo relatou os resultados de sobrevivência em 63 doentes que acabaram por recusar a cistectomia após quimioterapia neoadjuvante com regimes de GC, todos eles seguidos durante mais de 5 anos, com uma mediana de seguimento de 86 meses. 40 (64%) sobreviveram, 54% dos quais tinham bexigas intactas e funcionais, e 19 (30%) tinham recorrências invasivas. A seleção de doentes com tumores da bexiga que respondem à quimioterapia é a base para a prática da preservação da bexiga. Obtém-se um prognóstico significativamente mais favorável para tumores únicos (P < 0,001), tumores < 5 cm (P = 0,01) e, especialmente, para tumores em que a TURBt pode ressecar completamente a muscularis propria infiltrante no momento da reavaliação (P = 0,02) [23]. Além disso, o ensaio clínico multicêntrico de fase III de Sternberg [17] mostrou um tempo de sobrevivência mediano de 90 meses (7,5 anos) em 27 doentes idosos (≥70 anos); destes, a taxa de sobrevivência a 5 anos com preservação da bexiga foi de 67%, com um tempo de sobrevivência mediano de 109 meses; 47% mantiveram uma bexiga intacta. Nos doentes mais velhos, e de acordo com a tendência geral, a taxa de sobrevivência aos 5 anos foi muito mais elevada nos doentes que fizeram quimioterapia eficaz do que nos que não fizeram (68% versus 37%). A idade avançada (≥70 anos) não é uma contraindicação absoluta para a preservação da bexiga. De notar que, dos 13 doentes submetidos a cistectomia parcial no estudo de Sternberg [17], dois tiveram recidiva tumoral superficial e três tiveram recidiva tumoral progressiva. A mediana de seguimento neste grupo foi de 88 meses, com uma sobrevivência a 5 anos de 69%; 2 morreram de outras causas aos 8 e 12 anos com bexigas intactas na altura da morte. 4 permaneceram vivos com bexigas normais e funcionais. A preservação da bexiga após quimioterapia neoadjuvante tem a vantagem de reduzir o número de cirurgias, eliminando a necessidade de desvio urinário e preservando a função sexual, e melhorando a qualidade de vida, mas também foi demonstrado que a preservação da bexiga em comparação com a ressecção radical tem taxas de sobrevivência semelhantes para ambas. [Embora a última edição das directrizes da National Cancer Network (NCCN) para o tratamento dos tumores da bexiga indique que a preservação da bexiga pode ser combinada com quimioterapia na ausência de leucopenia em doentes com T2 e T3, são necessárias amostras de grandes dimensões de ensaios prospectivos, controlados e aleatorizados para comparar a sobrevivência com a opção de preservação da bexiga ou de ressecção radical após quimioterapia neoadjuvante para esta opção de tratamento. Também são necessárias mais provas para demonstrar que a cistectomia parcial é uma opção viável para a preservação da bexiga. Atualmente, a quimioterapia neoadjuvante à base de platina tem demonstrado reduzir o grau do tumor e melhorar a sobrevivência, estando a opção de preservação da bexiga num subconjunto de doentes que conseguem ter uma resposta completa à quimioterapia neoadjuvante a ser analisada de perto; no entanto, a melhoria de 5% na sobrevivência global aos 5 anos é ainda limitada, havendo necessidade de investigação sobre melhores combinações de regimes ou fármacos, bem como sobre a dependência de marcadores tumorais específicos para permitir uma verdadeira individualização do tratamento. O atual desenvolvimento e investigação em grande escala de regimes de quimioterapia que utilizam fármacos de biologia molecular em combinação com a platina convencional pode fornecer uma forte justificação para a futura individualização da terapêutica. Para a maioria dos doentes, a quimioterapia neoadjuvante com cistectomia total e dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos é atualmente o padrão de tratamento para os tumores da bexiga músculo-invasivos. Referências:[1] Colaboração internacional de investigadores em nome do Medical Research Council Advanced Bladder Cancer Working Party. cisplatina, metotrexato e quimioterapia com vinblastina para o cancro da bexiga músculo-invasivo: um ensaio aleatório controlado. Lancet.1999;354:533-40 Colaboração para a Meta-análise do Cancro da Bexiga Avançado. Quimioterapia neoadjuvante no cancro da bexiga invasivo: uma revisão sistemática e meta-análise. Lancet. 2003;361:1927-1934.[3] Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin for advanced Cancer 1989; 64: 2448-58[4] Saxman SB, Propert KJ, Einhorn LH, et al. 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