A incidência de cancro do esófago ocupa o 8º lugar no mundo e o 6º na mortalidade, com aproximadamente 400.000 novos pacientes em todo o mundo todos os anos (HomsMYV, v.d. GaastA, SiersemaPD, et al. 2008). O cancro esofágico é predominantemente escamoso na China e o adenocarcinoma nos países ocidentais desenvolvidos. A incidência de cancro do esófago na China é a 4ª maior entre os tumores, e as principais razões para o fracasso do seu tratamento são metástases distantes, tumores locais descontrolados e recidivas. Como tratamento sistémico, a quimioterapia é uma parte importante do tratamento abrangente do cancro do esófago. Desde os anos 80 até ao presente, os regimes de quimioterapia para o cancro do esófago têm utilizado principalmente uma combinação de cisplatina e 5-fluorouracil, com uma eficiência de 40% a 58% em quimioterapia neoadjuvante (GebskiV, BurmeisterB, SmithersBM, et al. 2007) e 25% a 35% em quimioterapia paliativa (EnzingerPC. IlsonDH, KelsenDP.1999). Nos últimos 5 anos, os estudos continuaram a explorar a eficácia dos agentes quimioterápicos de nova geração no tratamento do cancro do esófago, concentrando-se principalmente na quimioterapia paliativa para o cancro do esófago avançado.
A quimioterapia paliativa anterior para o cancro do esófago utilizava principalmente um regime de quimioterapia combinada de cisplatina (Cisplain, DDP) e 5-fluorouracil (5-FU), com uma taxa efectiva de 25%-35% e um tempo médio de sobrevivência de 6-9 meses, com os principais efeitos secundários da mucosite e supressão da medula óssea, mas ainda não há provas médicas baseadas em evidências de que a quimioterapia paliativa possa prolongar a sobrevivência de doentes com cancro do esófago avançado. Em 2006 Homs et al. (HomsMYV, v.d. GaastA, SiersemaPD, et al. 2006) publicaram uma Meta-análise de quimioterapia para o cancro do esófago avançado, recolhendo sete ensaios clínicos controlados aleatórios (n = 1284), que mostraram que a quimioterapia paliativa baseada em DDP combinada com 5-FU não prolongou a sobrevivência de sobrevivência no cancro do esófago. Estudos recentes trataram principalmente o cancro de esófago avançado com uma combinação de medicamentos de quimioterapia de próxima geração e DDP ou 5-FU.
1. capecitabina (Xeloda, capecitabina)
Capecitabina é um medicamento oral fluorouracil que é rapidamente absorvido no tracto gastrointestinal como pró-fármaco e é metabolizado no fígado e tecido tumoral para 5-FU, que tem actividade antitumoral. m2i.v.d.d1 a cada regime 21d (XP) como quimioterapia de primeira linha para 45 pacientes com carcinoma escamoso esofágico avançado, com uma taxa de eficiência de 57,8%, 26 remissões parciais (Parcialresponse, PR), nenhum paciente alcançando remissão completa (Completeresponse, CR) e sobrevivência sem progressão ( Mediantimetoprogressão (TTP) de 4,7 meses (95% CI, 2,5-7,0), mediana de sobrevivência (MST) de 11,2 meses (95% CI, 8,5-13,9), com anorexia (18/191, 9,4%) e neutropenia (33/191) como os efeitos secundários comuns. granulocitopenia (33/191, 17,3%), e a incidência da síndrome do pé-mão foi de apenas 3,1% (6/191), com toxicidade facilmente controlada. Outro estudo de Lee et al. (LeeSS, KimSB, ParkSI, et al. 2007) utilizou 2 cursos de XP (Xeloda 1000mg/m2p.o.bidd1 a d14 e DDP 60mg/m2i.v.d.d1 a cada 21d) seguido de 54Gy de radioterapia em 48 pacientes com estágio M1a + regime simultâneo de uma semana de XP (800mg/m2p.o.bidd1 a d5 e DDP30mg/m2i.v.d.d1) para um total de 5 cursos, com um TTP de 8,4 meses (95% CI, 5,5 a 11,3) e um MST de 13,8 meses (95% CI, 10,4 a 17,3) para doentes com carcinoma escamoso esofágico de fase M1a. é conveniente, tem baixos efeitos secundários da mucosa e parece ser mais eficaz do que 5-FU no actual ensaio de amostra pequena, enquanto se aguarda nova validação nos ensaios clínicos de fase III.
O Tegeo (S-1) é também um análogo oral de fluorouracil, constituído por um complexo de tegafur (FT), gimeprazina (CDHP) e octreotídeo (Oxo). No Japão, o S-1 foi aprovado para o tratamento de cancros gástricos avançados, colorectal, de células não pequenas do pulmão, cabeça e pescoço. Vários estudos demonstraram que o S-1 é um medicamento anti-cancerígeno seguro e de largo espectro. Três relatórios de casos (SeikeJ, YoshidaT, HondaJ, et al. 2006; KanamoriN, FujiiM, TakahashiT, et al. 2007; SeikeJ, MatsuokaH, YuasaY, et al. 2008) relataram que pacientes com cancro de esófago avançado tratados com S-1 contendo regime de quimioterapia combinada após a realização de RC, mas os dados dos ensaios clínicos de fase II ou estudos retrospectivos com amostras pequenas ainda não foram comunicados e continuam por investigar.
2.Paclitaxel drogas
A utilização de paclitaxel + DDP (paclitaxel 175mg) na quimioterapia do cancro do esófago tem sido amplamente utilizada no tratamento do cancro do esófago devido à sua capacidade de promover a polimerização e estabilização de microtubos, bloquear a mitose e inibir o crescimento tumoral. DDP (paclitaxel 175 mg/m2i.v.d.d1 e DDP 40 mg/m2i.v.d.d2 a d3 a cada 21 d) como regime de primeira linha para o tratamento do carcinoma escamoso esofágico avançado num ensaio clínico de fase II (n=30) com uma duração média de tratamento de 3. Os resultados mostraram uma taxa efectiva de 59,3%, CR em 5 casos (18,5%), PR em 11 casos (40,7%), e um TTP de O estudo de Zhang et al. (ZhangXD, ShenL, LiJ, et al. 2007) também utilizou paclitaxel + DDP (paclitaxel 175 mg/m2i.v.v.d.d1 e DDP75mg/m2i.v.d.d1 a cada 21d) como regime de primeira linha para carcinoma escamoso esofágico avançado num ensaio clínico (n=47), recebendo um total de 2 a 6 cursos de quimioterapia com uma taxa de eficácia quimioterápica de 42,6%, seguido de não aleatorização em dois grupos, 21 casos no grupo de radioterapia e 26 casos no grupo de não radioterapia, que mostraram um TTP de 5 meses e um MST de 11 meses no grupo de não radioterapia e O estudo de Cho et al. (ChoSH, ChungIJ, SongSY, et al. 2005) utilizou paclitaxel + DDP (paclitaxel 90 mg/m2i.v.v.d.d1 e DDP 50 mg/m2i.v.d.d1 a cada 14 d) como regime de segunda linha para tratar 32 doentes com cancro esofágico escamoso avançado. A taxa de eficácia foi de 41% com um MST de 7 meses, taxa de sobrevivência de 1 ano de 28,1% e taxa de sobrevivência de 2 anos de 7,1%. Vários pequenos estudos de amostras têm utilizado o regime doxorubicina + nedaplatina (OsakaY, TakagiY, HoshinoS, etal. 2006; KanaiM, MatsumotoS, NishimuraT, et?al. 2007; FujitaY, HiramatsuM, KawaiM, etal. 2008) para tratamento de segunda linha do carcinoma escamoso esofágico avançado, com um MST de 7 a 11,4 meses. O papel do paclitaxel é mais certo, e os ensaios clínicos de fase III estão disponíveis.
3.Vincristine (vinorelbine, NVB)
Conroy et al. (ConroyT, EtiennePL. 2002) trataram 71 pacientes com carcinoma escamoso esofágico metastático avançado com NVB + DDP (NVB25mg/m2i.v.d.d1,d8 e DDP180mg/m2i.v.d8). m2i.v.d.d1 a cada 21 d) regime com uma taxa de eficácia de 33,8%, TTP de 3,6 meses e MST de 6,8 meses, tendo a neutropenia como principal reacção tóxica. Airoldi et al. (AiroldiM, CortesinaG, GiordanoC, et al. 2003) reportaram 20 doentes com carcinoma escamoso esofágico avançado tratados com regime NVB+doxorubicina (NVB 20mg/m2i.v.v.d.d1, doxorubicina 80mg/m2i.v.v.d.d1 cada 21d) quimioterapia para até 6 cursos com uma taxa de eficácia de 60% e um MST de 10,5 meses. A eficácia precisa de ser mais estudada.
4.Camptothecin
O efeito citotóxico da camptotecina pela inibição da topoisomerase I foi considerado sinérgico com o DDP. Lee et al. (LeeDH, KimHT, HanJY, et al. 2008) utilizaram Irinotecan + DDP (Irinotecan 65mg/m2i.v.d.d1,d8 e DDP 30mg/m2i.v.d8). O Irinotecan sozinho ainda é eficaz em doentes com cancro escamoso do esófago avançado que tenham falhado a terapia DDP. Um estudo clínico fase II realizado por Burkart et al. (BurkartC, BokemeyerC, KlumpB, et al. 2007) mostrou que em 14 doentes com cancro escamoso do esófago avançado que tinham falhado a terapia DDP, foram tratados com quimioterapia Irinotecan de agente único (Irinotecan 100 mg/m2i.v.v.d. d1, 8, 15, por 28d) com um TTP de 2 meses (1 a 8 meses) e um MST de 5 meses (2 a 16 meses).
5. nedaplatina (NED)
NED é um novo agente anticâncer orgânico à base de platina de segunda geração, um análogo do DDP. Num estudo clínico de fase II realizado por Xu et al. (XuRH, ShiYX, GuanZZ, et al. 2006), comparando a eficácia do NED + 5-FU com o regime PF no cancro escamoso do esófago avançado (n = 52), 30 no grupo NF e 22 no grupo PF, os resultados mostraram que o grupo NF tinha uma eficiência mais elevada do que o grupo PF ( 29,62% vs. 22,72%,P
6.Carboplatin
Num estudo de Jiang et al. (JiangY, QiuXH, YangYX, et al. 2006), carboplatina + formiltetrahidrofolato + 5-FU foi utilizado para tratar 32 casos de carcinoma escamoso esofágico avançado, com uma taxa efectiva de 46,86% e um MST de 9 meses. a eficácia precisa de ser mais investigada.
Em resumo, a eficácia dos agentes quimioterápicos de nova geração para o carcinoma escamoso esofágico avançado não é clara. O Xeloda e o paclitaxel têm melhor eficácia com uma taxa de eficiência próxima dos 50% e um MST de cerca de 10-11 meses, o NVB e o irinotecan parecem ser comparáveis à eficácia dos regimes convencionais, e a combinação de NED e doxorubicina oferece mais opções para o tratamento de segunda linha do carcinoma escamoso esofágico avançado. Contudo, as provas actuais provêm principalmente de estudos clínicos de fase II com pequenas amostras, e os ensaios clínicos de fase III são urgentemente necessários para clarificar a eficácia dos vários agentes. Além disso, a oxaliplatina (L-OHP) e a gemcitabina (GEM) demonstraram alguma eficácia no tratamento paliativo do adenocarcinoma de esófago, mas raramente são relatadas no tratamento paliativo do carcinoma escamoso do esófago, e a sua eficácia também precisa de ser estudada.
Quimioterapia neoadjuvante
Foi introduzido nos anos 80 um regime pré-operatório de quimioterapia combinada à base de cisplatina e 5-Fu, após o qual a combinação de cisplatina e 5-Fu tornou-se o regime padrão para o tratamento do cancro do esófago, com uma taxa efectiva de cerca de 40%-58% (GebskiV, BurmeisterB, SmithersBM, etal. 2007). A quimioterapia pré-operatória é geralmente ministrada em dois a três cursos, com um intervalo de duas a quatro semanas entre a quimioterapia pré-operatória e a cirurgia. No final dos anos 90, com a aplicação de quimioterápicos de nova geração, tais como paclitaxel, doxorubicina, irinotecan e nedaplatina, começaram também a ser utilizados na quimioterapia neoadjuvante para o cancro esofágico, e principalmente combinados com a radioterapia neoadjuvante para o co-tratamento do cancro esofágico.
Num ensaio clínico fase II de Polee et al. (PoleeMB, TilanusHW, EskensFA, et al. 2003), foi utilizado um regime de quimioterapia neoadjuvante de paclitaxel + DDP (paclitaxel 180 mg/m2i.v.d.d1 e DDP 60 mg/m2i.v.d.d1 cada 14 d) para tratar 50 doentes com cancro do esófago (47 carcinomas escamosos e 3 adenocarcinomas). Os pacientes receberam 3 cursos de quimioterapia e os que foram eficazes receberam outros 3 cursos de quimioterapia seguidos de cirurgia, e os resultados mostraram uma eficiência de 59%, um MST de 20 meses, uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 68% e uma taxa de sobrevivência de 3 anos de 30%. 2007, Gebski et al. (GebskiV. BurmeisterB, SmithersBM, et al. 2007) Meta-análise de oito ensaios clínicos controlados aleatórios de quimioterapia pré-operatória com cirurgia versus cirurgia isolada (n = 1724) e 10 estudos aleatórios (n = 1209) comparando a eficácia da radioterapia neoadjuvante com cirurgia versus cirurgia isolada, os resultados globais mostraram que a quimioterapia pré-operatória resultou num risco relativo de morte em doentes com cancro de esófago em 10%, (HR 0,90; IC 95% 0,81 a 1,00; P = 0,05) e aumentou a sobrevivência de 2 anos em doentes com cancro de esófago em 7%, ou seja, o número de doentes que precisariam de receber quimioterapia para reduzir a morte por um caso (o inverso da redução absoluta do risco) foi de 15; a radioterapia pré-operatória também reduziu o risco de morte em doentes com cancro de esófago ( HR0,81; 95% CI0,70-0,93; P?=0,002), reduzindo o seu risco relativo de morte em 19% e aumentando a taxa de sobrevivência de 2 anos de pacientes com cancro do esófago em 13%, ou seja, o número de pacientes que precisariam de receber radioterapia ou quimioterapia para reduzir a morte num caso era de 8. Isto sugere que a radioterapia pré-operatória é mais eficaz do que a quimioterapia pré-operatória. Como resultado, mais estudos estão a utilizar agentes quimioterápicos de nova geração para a radioterapia neoadjuvante.
Entre a radioterapia neoadjuvante, o paclitaxel tem sido estudado mais frequentemente. Hsu et al. (HsuFM, LinCC, LeeJM, et al. 2008) analisaram retrospectivamente 127 doentes com carcinoma escamoso esofágico que receberam radioterapia simultânea e compararam a eficácia dos regimes paclitaxel + DDP (TP) e PF. os doentes estavam todos em fase II-III, 44 receberam radioterapia radical, 83 receberam neoadjuvante No estudo de Lin et al. (LinCC, HsuCH, ChengJC, et al. 2007), a radioterapia neoadjuvante com regime TP foi utilizada para o tratamento do cancro esofágico intermédio a avançado, inscrevendo Em 2008, foi iniciado na Holanda um ensaio clínico fase III de radioterapia neoadjuvante (ensaio CROSS), com paclitaxel + carboplatina como regime de quimioterapia. Espera-se que o ensaio clarifique a eficácia da radioterapia neoadjuvante com cirurgia. O Centro de Controlo do Cancro, Universidade Sun Yat-sen (Yang H, Fu JH, Hu T, et al. 2008) realizou um ensaio clínico fase II de radioterapia pré-operatória e cirurgia para o cancro do esófago localmente avançado de Janeiro de 2000 a Dezembro de 2004. Foram tratados 42 pacientes consecutivos com cancro do esófago localmente avançado no segmento torácico que preenchiam os critérios de entrada. O regime de radioterapia pré-operatória: 25mg/m2 de norethindrone vincristine administrado por via intravenosa nos dias 1, 8, 22 e 29, ou 2,4g/m2 de 5-FU administrado por via intravenosa durante 72h nos dias 1 a 3 e 22 a 24, e 75mg/m2 de DDP administrado por via intravenosa nos dias 1 e 22, juntamente com radioterapia fraccionada convencional de 2,0Gy/d, 5 dias por semana, para um total de 40Gy. Quatro a seis semanas após o fim da radioterapia, o cancro do esófago foi ressecado e o tracto digestivo reconstruído. Dos 42 casos do grupo, 41 radioterapia pré-operatória completa e a eficiência clínica da radioterapia pré-operatória foi de 83,3%. 40 casos foram submetidos a nova cirurgia e a taxa de ressecção R0 foi de 97,5% e a taxa de remissão completa patológica foi de 23,8%. As taxas de sobrevivência a 1, 3 e 5 anos para todo o grupo foram de 66,9%, 54,5% e 44,9% respectivamente, com um tempo de sobrevivência mediano de 43,4 meses; as taxas de sobrevivência sem doenças a 1, 3 e 5 anos foram de 61,1%, 48,7% e 39,5% respectivamente, com um tempo de sobrevivência sem doenças mediano de 32,7 meses. Mielossupressão pré-operatória induzida por radioterapia, toxicidade pulmonar e toxicidade do esófago, na sua maioria de grau 1 a 2, sem efeitos secundários tóxicos da radioterapia pré-operatória que conduzam à inoperabilidade ou morte. A infecção pulmonar pós-operatória, arritmia grave e mortalidade perioperatória foram de 22,5%, 20%, e 5%, respectivamente. Os resultados sugerem que a radioterapia e a cirurgia pré-operatórias podem alcançar alta eficiência clínica e taxas de remissão patológica completas, reduzir significativamente o estadiamento do cancro do esófago, e espera-se que melhorem a taxa de sobrevivência do cancro do esófago localizado intermédio a avançado.
Quimioterapia adjuvante
Em 2008, uma Meta-análise de Zhang et al. (JZhang, H-QChen, Y-WZhang, et al. 2008), que recolheu seis ensaios clínicos controlados aleatórios (n = 1001) de cirurgia com quimioterapia adjuvante pós-operatória versus cirurgia isolada, mostrou que a quimioterapia adjuvante pós-operatória não conseguiu prolongar a sobrevivência de doentes com cancro do esófago, e outras análises estratificadas mostraram que em uma tendência para a sobrevivência prolongada em doentes que apresentam metástases linfonodais regionais (OR 0,763; 95% CI 0,538-1,083; p>0,05). Os autores também relataram os resultados de um estudo retrospectivo de quimioterapia adjuvante para o cancro do esófago, no qual um total de 270 pacientes com cancro do esófago foram inscritos no ensaio, 90 no grupo de quimioterapia e 180 no grupo de não quimioterapia, com uma idade média de 53,81 anos (34-68 anos) no grupo de quimioterapia e 56,06 anos (30-77 anos) no grupo de não quimioterapia, com apenas 4,4% dos pacientes com adenocarcinoma em ambos os grupos, e aproximadamente 74% dos pacientes em ambos os grupos submetidos a cancro do esófago em três campos Em ambos os grupos, apenas 4,4% eram doentes com adenocarcinoma, e aproximadamente 74% dos doentes foram submetidos a dissecção de gânglios linfáticos para cancro do esófago em três campos. O regime de quimioterapia foi cisplatina (25 mg?m-2?d-1, dias 1 a 3) + fluorouracil (375 mg?m-2?d-1, dias 1 a 5) + ácido folínico (135 mg?m-2?d-1, dias 1 a 5) em ciclos de 3 semanas, administrados no prazo de 7 semanas após a cirurgia, e 4 a 6 ciclos de quimioterapia foram planeados. Os resultados do seu estudo mostraram que a quimioterapia adjuvante pós-operatória não prolongou a sobrevivência dos pacientes com cancro do esófago, mas prolongou a sobrevivência dos pacientes com estágio de IVA, com taxas de sobrevivência de 1 e 3 anos de 75% e 25% para os 26 pacientes com estágio de IVA no grupo não hemodiálise e 100% para os 22 pacientes com estágio de IVA no grupo de quimioterapia (p=0,01).
Os resultados de uma anterior Meta-análise de Malthaner et al. (MalthanerRA, WongRK, RumbleRB, et al. 2004) também mostraram que a quimioterapia adjuvante pós-operatória não conseguiu melhorar o prognóstico dos pacientes com cancro de esófago. Por conseguinte, há muito poucos ensaios clínicos a investigar o papel dos agentes quimioterápicos de próxima geração na quimioterapia adjuvante do carcinoma escamoso do esófago. No entanto, a maioria dos ensaios clínicos anteriores foram baseados em regimes de quimioterapia DDP + 5-FU, e os novos agentes quimioterápicos são mais eficazes, têm melhores efeitos secundários e são mais fáceis de utilizar do que os regimes tradicionais.
Em resumo, a quimioterapia para o cancro do esófago tem sido lenta a desenvolver-se, sem conclusões claras ou protocolos padrão nas áreas da quimioterapia paliativa, neoadjuvante e adjuvante. As principais razões para isto são: nos países ocidentais desenvolvidos, a maioria dos doentes são adenocarcinoma do esófago, e a maioria dos doentes com cancro do esófago escamoso nos seus estudos clínicos são poucos, e as conclusões retiradas são difíceis de aplicar ao tratamento do cancro do esófago escamoso; embora a China seja um país com uma elevada incidência de cancro do esófago escamoso, há uma falta de ensaios clínicos rigorosos e aleatorizados controlados. Em contraste com outros tumores, como o cancro da mama e o cancro do pulmão, a investigação sobre quimioterapia e medicamentos com objectivos moleculares desenvolveu-se muito rapidamente, e os actuais focos de investigação centraram-se em três aspectos: da tipagem patológica geral à tipagem patológica específica, por exemplo, o cancro do pulmão costumava ser dividido em cancro do pulmão de pequenas células e cancro do pulmão de células não pequenas, mas agora a quimioterapia deve ter em conta o adenocarcinoma, o carcinoma de grandes células ou o carcinoma escamoso; do fenótipo (Phynotype) ao genótipo ( Por exemplo, no tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas com gefitinibe, a presença ou ausência da expressão EGFR era considerada anteriormente, mas agora a presença ou ausência de mutações nos 19, 20 e 21 loci de EGFR é tida em conta.
A investigação translacional em biologia molecular facilitou grandemente o desenvolvimento da terapia tumoral e abriu a possibilidade de tratamento individualizado do tumor. Alguns dos nossos médicos acreditam que a quimioterapia para o cancro do esófago é ineficaz e que não há futuro para a investigação, mas de facto, a sobrevivência média para o tratamento do cancro do pulmão avançado no final do século passado era de apenas 8 meses, o que é igualmente pobre. O actual desenvolvimento da terapia com medicamentos contra tumores é muito claro. Como país com elevada incidência de carcinoma escamoso do esófago, não podemos ficar sentados à espera do progresso da investigação dos países desenvolvidos e não podemos copiar os resultados da investigação de outros países devido às diferenças genéticas de diferentes grupos étnicos, devemos realizar os nossos próprios ensaios clínicos e, nesse processo, prestar atenção à investigação translacional da biologia molecular para encontrar marcadores moleculares relacionados com o tratamento do carcinoma escamoso do esófago, e estar no mundo do campo académico do cancro do esófago para alcançar o estatuto que merece, um empreendimento que é imperativo.