Definição de prolactinoma
>br />Prolactinomas são adenomas pituitários que produzem e secretam prolactinos em graus variáveis e são quase sempre benignos. Os menores de 10 mm são microadenomas, enquanto os maiores de 10 mm são macroadenomas. Ocasionalmente, são agressivos e invadem e comprimem localmente estruturas funcionais importantes. Os prolactinomas malignos são extremamente raros, podem disseminar-se amplamente dentro e fora do sistema nervoso central, e são ineficazes no tratamento.
Características endócrinas
>br />Prolactinomas causam hiperprolactinemia, mas a hiperprolactinemia não significa necessariamente que um prolactinoma esteja presente; a hiperprolactinemia também pode ocorrer quando a secreção hipotalâmica de dopamina é suprimida por drogas ou outras causas. Os adenomas mistos que secretam hormona de crescimento e prolactina são amplamente reconhecidos e presentes como acromegalia combinada com hiperprolactina. Prolactina misturada com tirotropina.
Epidemiologia
Aproximadamente 40% de todos os tumores pituitários são prolactinomas. A idade de início é ampla, com relatos de 2 a 80 anos. São mais frequentemente vistos nas mulheres. Não há correlação entre a ocorrência de prolactinoma e o uso de contraceptivos orais, mas a doença é frequentemente observada apenas após a descontinuação dos contraceptivos orais.
Características clínicas
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>br />A principal manifestação clínica do prolactinoma é devida à hiperprolactinemia, que estimula a produção de leite e também afecta a função gonadal, levando a várias formas de irregularidades menstruais primárias (presentes em crianças) e secundárias.
Prolactinomas grandes que comprimem outras células pituitárias ou o talo pituitário do hipotálamo podem levar ao hipopituitarismo. Os grandes prolactinomas podem produzir disfunções neurológicas devido à ocupação tumoral e compressão do cruzamento óptico. Os sintomas neurológicos incluem dores de cabeça, perturbações visuais (que podem manifestar-se como cegueira quadrante, hemianopia temporal bilateral, ou pontos cegos), e, a menos que ocorra um derrame pituitário, a cegueira total não resulta normalmente de um aumento progressivo do tumor.
Homens: A hiperprolactinemia causa geralmente impotência, infertilidade e hipogonadismo em pacientes do sexo masculino. Os pacientes do sexo masculino apresentam frequentemente grandes prolactinomas e sintomas neurológicos associados, que podem ser devidos a um reconhecimento tardio dos sintomas ou a características biológicas diferentes do crescimento tumoral.
Mulheres: A maioria das pacientes do sexo feminino tem microadenomas, e aproximadamente 90% das pacientes apresentam diminuição da menstruação ou amenorreia, e quase 80% têm lactação concomitante e infertilidade anovulatória. As mulheres menopausadas não costumam apresentar estes sintomas típicos, mas são frequentemente diagnosticadas devido ao grande crescimento do tumor produzindo sintomas de efeitos ocupacionais tais como dores de cabeça e distúrbios visuais. Contudo, as mulheres hiperprolactínicas da menopausa que estão em terapia de reposição hormonal podem desenvolver sintomas de lactação.
>br />A hiperprolactinemia induzida por hipogonadismo está associada à redução da densidade mineral óssea tanto em homens como em mulheres, mas até à data não tem havido relatos de aumento da incidência de fracturas patológicas em mulheres com hiperprolactinemia. A BMD aumenta após a normalização da prolactina, mas nem sempre regressa aos níveis normais.
Crianças: Os prolactinomas são raros nas crianças, mas uma maior proporção de crianças com prolactinomas são macroadenomas do que os adultos. A apresentação clínica é atrasada na puberdade em ambos os sexos, com amenorreia primária e lactação ocorrendo em raparigas, enquanto que os rapazes têm uma apresentação clínica semelhante aos homens adultos. Devido ao aumento da incidência de macroadenomas em crianças com prolactinomas, estes estão mais frequentemente associados a sintomas neurológicos.
Causas de hiperprolactinemia que não o prolactinoma
>br />Craniofaringiomas ou outras ocupações de sela ou paraspinal, infiltrados hipotalâmicos granulomatosos, e outros grandes adenomas da hipófise também podem causar hiperprolactinemia, secundária à produção de dopamina hipotalâmica deficiente ou ao transporte de dopamina deficiente por compressão do talo da hipófise. A insuficiência renal crónica ou hepática está frequentemente associada a prolactina elevada, geralmente devido a uma diminuição do perfil de PRL. Algum hipotiroidismo primário é acompanhado por hiperprolactinemia leve, cuja causa pode estar relacionada com a estimulação das células de prolactina hipofisária por TRH hipotalâmico, cuja causa exacta ainda não é clara. Vale a pena notar que no hipotiroidismo primário é necessária uma identificação cuidadosa do aumento ou prolactinoma da hipófise. Outras causas de PRL elevado incluem exercício, dieta, stress, estimulação da parede torácica, e actividade sexual.
Factores de Droga
>br />Drogas que reduzem a secreção ou actividade de dopamina podem causar hiperprolactinemia. Estes incluem gastrofacial, fenotiazina, butirofenona, risperidona, inibidores da recaptação de serotonina (antidepressivos; raros), sulpirida, domperidona, e verapamil (isoptino de libertação prolongada). Hiperprolactinemia leve com aplicação de drogas psicotrópicas sedativas, causada por várias drogas.
>br />O tratamento de escolha para o prolactinoma e hiperprolactinemia é a administração de agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina e a capsaicina, que podem restaurar os níveis normais de prolactino e reduzir significativamente o tamanho do tumor, e que se tem demonstrado empiricamente ser eficaz tanto para grandes como para pequenos prolactinomas. Todos os agonistas receptores de dopamina são eficazes, mas pergolide e quinagolide são menos frequentemente utilizados. Os pacientes que são resistentes a um agonista dopaminérgico específico ou têm dificuldade em tolerar os seus efeitos secundários podem ser trocados por outro agonista dopaminérgico.
Tratamento de Prolactin Macroadenoma
>br /> Tratamento com dopamina agonista resulta na normalização do PRL sérico e na redução do tamanho do tumor na maioria dos pacientes. Com os agonistas dopaministas, o volume tumoral é reduzido em mais de 25% em 80% dos lactossarcomas, e o PRL sérico é reduzido em 50% em quase todos os pacientes. Na maioria dos casos, o tamanho do tumor é reduzido após 1-2 semanas de administração, mas em alguns pacientes não há alteração durante vários meses. Os tumores continuam a diminuir ao longo de vários meses ou até mesmo até um ano. É necessário rever a ressonância magnética 2-3 meses após o início do tratamento, e o intervalo de revisão pode ser prolongado posteriormente. Vários estudos confirmaram que a função pituitária anterior é restaurada após a redução do volume tumoral e a menstruação ovulatória é retomada em 90% das pacientes do sexo feminino pré-menopausa. A terapia agonista com dopamina restaura geralmente a acuidade visual em pacientes com macroadenoma a um nível aproximadamente igual ao atingido pela descompressão cirúrgica para aliviar a compressão transversal, pelo que a presença de defeitos do campo visual no macroadenoma da prolactina já não é considerada uma necessidade cirúrgica urgente.
>br />O objectivo do tratamento é restaurar a prolactina a níveis normais, mas muitos acreditam que os níveis de prolactina precisam de ser reduzidos tanto quanto possível, a fim de minimizar o tamanho do tumor ou mesmo de o fazer desaparecer. É necessário começar com uma dose mais baixa e aumentar gradualmente a dose para evitar a intolerância e os efeitos secundários. Após a redução do tumor, a dose de agonistas dopaminérgicos pode ser gradualmente reduzida se os níveis de PRL permanecerem normais. De facto, tem sido sugerido que manter os níveis de PRL normais mas não baixos é mais eficaz no restabelecimento da função reprodutiva. Após os níveis de PRL terem recuperado durante mais de dois anos e o tamanho do tumor ter diminuído em mais de 50%, os agonistas dopaministas podem ser afilados para uma dose mais baixa, uma vez que doses mais baixas durante este período geralmente mantêm níveis estáveis de PRL e tamanho do tumor. É importante notar que a descontinuação de medicamentos para adenoma prolactinomegalíaco pode resultar em aumento do tumor e recorrência de hiperprolactinemia, pelo que os doentes com adenoma prolactinomegalíaco devem ser acompanhados de perto quando a medicação é cónica ou interrompida.
>br />Short-term follow-up e resistência à prolactinemia
Resistência à dopamina deve ser considerada se o paciente não mostrar a melhoria esperada nos agonistas dopaministas, e as opções de tratamento subsequentes incluem tomar a dose máxima tolerada, mudar para outro agonista dopaminista, ou considerar a ressecção cirúrgica ou a radioterapia pode ser considerada.
>br />Cirurgia e radioterapia para prolactinoma
1. Cirurgia transsfenoidal
>br />O uso da cirurgia transsfenoidal para conseguir uma cura a longo prazo não é fiável, e a recorrência da hiperprolactinemia é comum. A taxa de sucesso da cirurgia do microadenoma é de cerca de 75%, e a taxa de cura do macroadenoma é ainda mais baixa. A cirurgia não é curativa quando o crescimento tumoral se estende até ao seio cavernoso. A hiperprolactinemia recidiva em cerca de 20% das pessoas que inicialmente regressam ao normal. Aproximadamente 10% dos doentes necessitam de tratamento cirúrgico devido à resistência à dopamina agonista ou à falta de melhoria dos defeitos do campo visual. Outras indicações para cirurgia incluem: AVC de macroadenoma com sinais neurológicos; macroadenoma cístico prolactinomatoso (tumores que são frequentemente difíceis de encolher com terapia de agonistas dopaministas) resultando em sintomas neurológicos; e dificuldade em tolerar os agonistas dopaministas. O neurocirurgião deve fornecer ao paciente uma comparação dos resultados da cirurgia versus agonistas dopaministas para discutir se a cirurgia é indicada, e se o paciente preferir a cirurgia, isto também pode ser uma indicação para a cirurgia.
2. Terapia por radiação
A radioterapia externa é raramente utilizada para o tratamento de prolactinomas e tem uma elevada incidência de complicações importantes, incluindo hipofunções pituitárias, danos nos nervos ópticos, perturbações neurológicas, alto risco de AVC, e tumores cerebrais secundários. Portanto, a radioterapia não pode ser o tratamento de escolha e só deve ser utilizada em pacientes em que os agonistas da dopamina são ineficazes e não podem ser curados cirurgicamente, ou naqueles com prolactinomas malignos muito raros.
3. Tratamento do prolactinoma maligno
Prolactinomas malignos só podem ser tratados com cirurgia ou radiação. Estes tumores podem inicialmente apresentar-se como prolactinomas resistentes (resistência à dopamina agonista) ou como níveis séricos de PRL desproporcionados em relação ao tamanho do tumor. No entanto, é importante que o médico fique claro que este tumor não tem outra apresentação clínica típica que não seja o fracasso da terapia com agonistas dopaministas e a recidiva após a cirurgia. Muitas vezes, o perfil patológico não é digno de nota e a ligeira elevação do índice mitótico não é específica. Em verdadeiros prolactinomas malignos, a primeira manifestação característica pode ser a extensão do tumor a outros sítios de descontinuidade intracraniana ou metástase a sítios extracranianos. A experiência com a gestão de prolactina maligna é extremamente limitada, com a cirurgia ou radioterapia a proporcionar apenas alívio temporário e a quimioterapia a proporcionar pouco ou nenhum efeito. Estes tumores são invariavelmente fatais, mas felizmente raros.
4. Gravidez e Prolactinoma
Por várias razões, as mulheres com prolactinoma que estão grávidas ou desejam engravidar precisam de ser guiadas através do processo por um médico (endocrinologista). Durante a gravidez, os prolactinomas podem aumentar consideravelmente de tamanho e provocar uma deficiência visual, por outro lado, os valores de prolactino sérico não reflectem realmente o tamanho do tumor. Além disso, os medicamentos dopaminérgicos podem atravessar a barreira placentária e os seus efeitos sobre o feto precisam de ser cuidadosamente considerados. Há quatro questões principais a considerar entre a gravidez e o prolactinoma: hiperprolactinemia e gravidez; segurança dos agonistas dopaminérgicos; crescimento tumoral; e lactação.
5. Hiperprolactinemia e Concepção
>br />As pacientes do sexo feminino devem estar conscientes de que quando se inicia a terapia agonista com dopamina, o regresso do ciclo ovulatório e a capacidade de conceber podem ser rápidos (a gravidez pode ocorrer mesmo antes de ocorrer o primeiro período menstrual normal). Por este motivo, recomenda-se geralmente que a paciente aplique o dispositivo contraceptivo imediatamente após o início do tratamento, sendo a menstruação um indicador mais definitivo. Se a paciente pretende engravidar, deve planear conceber depois de o LPP ter diminuído para o normal e o tumor ter diminuído significativamente de tamanho, a fim de reduzir o risco de compressão visual cruzada devido ao aumento do tumor durante a gravidez. Para mulheres inférteis que têm dificuldade em tolerar agonistas dopaminérgicos ou que se recusam a tomar medicamentos, a ressecção transesfenoidal do tumor é uma opção.
6. Segurança dos agonistas dopaministas
>br />Em todo o mundo, um número significativo de pacientes toma bromocriptina por longos períodos de tempo durante e após a concepção, e a incidência de aborto espontâneo, gravidez ectópica, e outras malformações congénitas em bebés não é superior à da população normal de pacientes que tomam a droga durante a gravidez. De acordo com a literatura, a situação é semelhante para pacientes que tomam cabergolina, mas o número de casos estudados é ainda menor do que para a bromocriptina. De acordo com estudos de modelos animais, não foi encontrada nenhuma teratogenicidade com a aplicação de cabergolina durante a gravidez. Em contraste, há pouca experiência com o uso de pergolide e quinagolide em pacientes que planeiam engravidar, e a sua utilização não é recomendada neste contexto.
Embora a aplicação de bromocriptina e cabergolina não tenha causado problemas adicionais, é melhor minimizar os factores de exposição fetal a estes fármacos durante a gravidez. A teratogenicidade de vários fármacos ou outros factores ocorre mais frequentemente durante o primeiro trimestre de gravidez, que também é o período de menos recrescimento do adenoma prolactinomegal após a descontinuação do fármaco em mulheres grávidas, pelo que os pacientes são aconselhados a descontinuar a bromocriptina ou a cabergolina após a interrupção da menstruação e um teste de gravidez positivo. Os efeitos da cabergolina são duradouros e os níveis de PRL podem permanecer suprimidos até 120 dias após a interrupção da menstruação.
7.Tumor crescimento
>br /> O risco de aumento do tumor durante a gravidez não é superior a 2% para o microadenoma de prolactina, para que tais pacientes possam descontinuar o fármaco com segurança após a confirmação da gravidez. Os pacientes que têm dores de cabeça graves e perda de visão precisam de ser revistos prontamente sem monitorização contínua dos níveis de PRL. O aumento sintomático do tumor ocorre em cerca de 20-30% das mulheres com macroadenoma durante a gravidez. Para estas pacientes, recomenda-se que os agonistas dopaminérgicos sejam descontinuados após a confirmação e acompanhamento de perto da gravidez, ou que continuem a ser tomados durante toda a gravidez. Se ocorrer perda de campo visual ou dor de cabeça progressiva, rever a ressonância magnética simples (sem TAC) para alterações no tamanho do tumor e retomar os agonistas dopaminérgicos se o tamanho do tumor aumentar significativamente. Para prevenir a possibilidade de aumento do tumor durante a gravidez em mulheres com adenoma prolactinomegalíaco, a redução (remoção parcial do tumor) antes da gravidez não é uma boa opção, e o tratamento com medicação durante a gravidez pode ser menos prejudicial do que a cirurgia. Se o tumor voltar a crescer após a interrupção da medicação em mulheres grávidas, se o tamanho do tumor não for controlado pela reaplicação de agonistas dopaminérgicos, o parto pode ser oportuno se a gravidez for suficientemente longa, ou a cirurgia trans-esfenoidal pode ser realizada.
8.Lactation
>br />As mulheres que amamentam os seus bebés não devem continuar a tomar agonistas dopaminérgicos, uma vez que os agonistas dopaminérgicos podem baixar os níveis séricos de PRL e afectar a lactação. Não há provas de que a amamentação possa levar a um aumento do tumor.
9. Seguimento a longo prazo
>br />O curso da terapia agonista da dopamina deve ser de pelo menos 1 ano. É importante notar que alguns pacientes mantêm uma contracção tumoral sustentada após vários anos de terapia com agonista dopaminérgico. Há poucas evidências para determinar uma descontinuação bem sucedida, mas alguns estudos sugerem que os agonistas dopaministas podem ser descontinuados com segurança se os níveis de prolactina permanecerem normais ao longo do tempo e a ressonância magnética não revelar nenhum tumor. Os doentes com níveis normais de PRL e redução significativa do tamanho do tumor após mais de 3 anos de terapia agonista com dopamina podem tentar descontinuar a medicação, mas tais doentes devem ser acompanhados de perto e a medicação deve ser retomada assim que a prolactina voltar a subir e o tamanho do tumor aumentar.