À semelhança da China, a Europa tem uma predominância de cancro gástrico avançado, com mais de 50% dos doentes nas fases III e IV. Da mesma forma, existem pontos de vista semelhantes aos nossos sobre o tratamento, com colegas europeus a favorecerem a cirurgia radical D2 e a quimioterapia perioperatória, reservando ao mesmo tempo os seus pontos de vista sobre a radioterapia. As directrizes europeias podem, portanto, ser de particular relevância para nós.
As Directrizes de Prática Clínica 2010 da OMPE para o diagnóstico, tratamento e acompanhamento do cancro gástrico (a seguir denominadas as Directrizes) foram actualizadas com base nos resultados de numerosos ensaios clínicos sobre o diagnóstico, estadiamento, tratamento e acompanhamento do cancro gástrico, e estas recomendações serão sem dúvida de grande valor na orientação da nossa prática clínica.
Tratamento do cancro gástrico limitado
Tratamento cirúrgico
A ressecção cirúrgica continua a ser o único meio eficaz de potencialmente erradicar o cancro gástrico precoce, e a extensão da ressecção cirúrgica depende do estadiamento pré-operatório.
A indicação clara para a ressecção endoscópica da mucosa (EMR) é cancro intramucoso sem ulceração, com tecido tumoral bem diferenciado e um diâmetro tumoral de ≤2 cm [evidência de classe III, recomendação de grau A].
A cirurgia do cancro gástrico radical está indicada para doentes com cancro gástrico de fase Ib a III. A gastrectomia subtotal é viável se a distância entre a margem de corte proximal e a junção esofagogástrica for superior a 5 cm a olho nu, e a gastrectomia total deve ser realizada nos restantes casos [prova de classe III, recomendação de grau A].
Os resultados de um estudo observacional e de um ensaio aleatório na Ásia Oriental mostraram que a dissecção dos gânglios linfáticos D2 com ressecção dos gânglios linfáticos N1 e N2 era superior à dissecção dos gânglios linfáticos D1 [evidência de classe II, recomendação de grau B]. O consenso actual é que a dissecção dos gânglios linfáticos D2 deve ser o padrão de cuidados, realizada para doentes adequados por especialistas cirúrgicos em centros de tratamento experientes na gestão cirúrgica e pós-operatória. Segue-se que para os cirurgiões no Ocidente, particularmente na Europa, como para nós, a cirurgia D2 é defendida como o padrão de cuidados para pacientes com cancro gástrico ressecável.
Quimioterapia peri-operatória
Em termos de quimioterapia, um ensaio aleatório no Reino Unido demonstrou que três ciclos de epirubicina + cisplatina + infusão intravenosa contínua de 5-fluorouracil (regime ECF) aumentaram a taxa de sobrevivência (OS) de 5 anos para doentes com cancro gástrico limitado para 36,3%, significativamente melhor do que os 23,0% alcançados apenas com cirurgia. A vantagem do tratamento perioperatório em regime ECF sobre a cirurgia por si só, melhorando significativamente a sobrevivência dos pacientes, foi ainda mais confirmada no ensaio FFCD [prova de classe I, recomendação de nível A]. Os regimes ECF peri-operatórios são agora o padrão de cuidados no Reino Unido e em partes da Europa.
Dado que a capecitabina não é menos eficaz que 5-fluorouracil no cancro gástrico avançado, e que a capecitabina é administrada oralmente e não requer a colocação de uma linha venosa central, a maioria dos centros médicos utiliza epirubicina + cisplatina + capecitabina (regime ECX) como regime de quimioterapia perioperatória de escolha [prova de classe IV, recomendação de grau C].
Quimioradioterapia pós-operatória
Em termos de quimioradioterapia, um estudo norte-americano demonstrou que cinco ciclos de quimioterapia pós-operatória com 5-fluorouracil + ácido folínico de cálcio administrados antes, durante e após a radioterapia (45 Gy/25 doses/5 semanas) aumentaram a OS de 5 anos dos pacientes em aproximadamente 15% [evidência de classe I, recomendação de nível A]. Este regime de radioterapia pós-operatória tornou-se padrão nos Estados Unidos, mas não tem sido amplamente aceite na Europa, dados os potenciais efeitos tóxicos da quimioradioterapia abdominal e o impacto nos resultados cirúrgicos.
Notavelmente, apenas cerca de 10% dos pacientes neste estudo norte-americano tinham dissecção de gânglios linfáticos D2, os restantes 36% tinham dissecção de gânglios linfáticos D1 e 54% tinham dissecção de gânglios linfáticos D0, e aqueles com dissecção de gânglios linfáticos D0/D1 beneficiaram mais da radioterapia pós-operatória, embora não houvesse diferença significativa [evidência de classe II, recomendação de classe B]. Os resultados deste estudo sugerem que a melhoria da sobrevivência com radioterapia pós-operatória pode ser uma compensação para a ressecção cirúrgica incompleta.
Um estudo de cisplatina em combinação com capecitabina ± radioterapia (ARTIST) está actualmente em curso na Coreia para investigar o papel da radioterapia no tratamento pós-operatório do cancro gástrico. Os resultados da segurança confirmaram que a radioterapia não aumentou a incidência de efeitos adversos e o resultado final de sobrevivência é promissor.
Quimioterapia adjuvante
Uma meta-análise recente demonstrou um benefício de sobrevivência da quimioterapia adjuvante em pacientes com cancro gástrico pós-operatório, com a quimioterapia adjuvante a demonstrar um benefício clínico significativo em cinco estudos realizados fora da Ásia (HR=0,74, 95% CI 0,64-0,8) em comparação com 14 estudos realizados fora da Ásia (HR=0,90, 95% CI 0,85-0,96).
Radioterapia neoadjuvante
Em teoria, a radioterapia neoadjuvante é mais eficaz do que as estratégias de tratamento pós-operatório, mas a radioterapia neoadjuvante para o cancro gástrico ainda se encontra na fase exploratória de ensaios e são necessários ensaios clínicos controlados aleatórios para explorar mais aprofundadamente o seu valor terapêutico no cancro gástrico.
Tratamento do cancro gástrico metastásico
Tratamento de primeira linha
A quimioterapia paliativa deve ser administrada a doentes com cancro gástrico de estádio IV porque melhora significativamente a qualidade de vida e de sobrevivência em comparação com os melhores cuidados de apoio [prova de classe I, recomendação de grau A].
Os regimes de duas drogas contendo platina e fluorouracil são os mais utilizados, e ainda há controvérsia sobre as combinações de três drogas. Uma meta-análise confirmou que uma combinação de três drogas com uma antraciclina para além de um regime de duas drogas de platina e fluorouracil proporciona um benefício de sobrevivência significativo [prova de classe I, recomendação de nível A], sendo o regime ECF o mais eficaz e bem tolerado.
O regime de três drogas combinado com docetaxel num regime de duas drogas de 5-fluorouracil e cisplatina (PF) foi mais eficaz do que o regime PF, mas os efeitos tóxicos do regime de três semanas de docetaxel foram maiores, com uma incidência de neutropenia de até 29%. Outro estudo randomizado da fase II mostrou que o cisplatina + 5-fluorouracil ou capecitabina combinado com regimes semanais de docetaxel alcançou uma eficácia semelhante ao regime de 3 semanas, com efeitos tóxicos mais baixos.
Irinotecan combinado com 5-fluorouracil + ácido folínico de cálcio tem uma eficácia semelhante à do regime PF e pode também ser uma opção de tratamento para pacientes selectivos.
Relativamente ao regime ECF, um ensaio de não-inferioridade no Reino Unido comparou a eficácia e segurança do regime ECF com as suas três alternativas (EOF, ECX, EOX) no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado utilizando capecitabina (X) em vez de 5-fluorouracil (F) e/ou oxaliplatina (O) em vez de cisplatina (C). Os resultados mostraram que a eficácia dos regimes ECX, EOF (epirubicina + oxaliplatina + 5-fluorouracil) e EOX (epirubicina + oxaliplatina + capecitabina) não foram inferiores aos do regime ECF. O OS foi significativamente prolongado com o regime EOX em comparação com o regime ECF (11,2 meses versus 9,9 meses, HR=0,80, 95% CI 0,66-0,97, p=0,02). Um regime concomitante de oxaliplatina em vez de cisplatina resultou numa redução significativa da incidência de tromboembolismo (7,6% contra 15,1%, P=0,0003). Além disso, o regime ECX é uma opção adequada para pacientes com cancro gástrico avançado porque evita a colocação venosa central e reduz a hospitalização e os custos associados.
Outros estudos confirmaram também que a capecitabina pode substituir o 5-fluorouracil [evidência de classe I, recomendação de nível A] e a oxaliplatina pode substituir a cisplatina [evidência de classe I, recomendação de nível A], e que esta substituição não compromete a eficácia ao mesmo tempo que reduz os efeitos tóxicos. Uma meta-análise mostrou que a capecitabina melhorou o SO do que a infusão intravenosa de 5-fluorouracil em regimes de duas e três drogas para o tratamento do cancro gástrico avançado [prova de classe I, recomendação de grau A].
Terapias orientadas
Em terapia orientada, a adição de trastuzumab a cisplatina em combinação com fluorouracil melhorou significativamente as taxas de remissão, sobrevida sem progressão mediana e SO mediano em pacientes com receptor 2 (HER2) de factor de crescimento epidérmico humano – cancro gástrico positivo (13,8 meses versus 11,1 meses, HR=0,74, 95% CI 0,60-0,91, p=0,0048) [evidência classe I, grau B Recomendado]. Por conseguinte, a terapia orientada em combinação com o trastuzumab deve ser dada a doentes com cancro gástrico HER2-positivo.
Vários estudos estão a investigar mais aprofundadamente o papel de outros agentes com alvo molecular como o cetuximab, panitumumab ou bevacizumab em combinação com a quimioterapia no tratamento do cancro gástrico avançado.
Tratamento de segunda linha
Para pacientes com cancro gástrico avançado ou combinado gastroesofágico que progridem dentro de 6 meses após a quimioterapia de primeira linha, um estudo mostrou que o OS médio do paciente irinotecano é significativamente prolongado em comparação com os melhores cuidados de suporte (4,0 meses versus 2,4 meses, HR=0,48, 95% CI 0,25-0,92, p=0,023) [evidência de classe II, recomendação de grau B]; para pacientes com progressão avançada da doença após terapia de primeira linha, devem ser activamente considerado para ensaios clínicos; para pacientes com recaída >3 meses após o tratamento de primeira linha, considerar dar aos pacientes tratamento com o seu regime de quimioterapia anterior.
Pacientes mais velhos
Os pacientes mais velhos com idade de ≥70 anos são frequentemente excluídos dos estudos clínicos; contudo, uma análise conjunta mostrou que a eficácia e tolerabilidade da quimioterapia paliativa em pacientes mais velhos não foi significativamente reduzida. Portanto, a idade avançada não é uma contra-indicação à quimioterapia paliativa [evidência de Classe II, recomendação de Nível B], mas factores tais como comorbilidades, estado funcional dos órgãos e estado de aptidão física dos pacientes mais velhos devem ser plenamente considerados.
■ Resumo
Como se pode ver nas recomendações actualizadas da Directriz, a capecitabina mostra uma posição importante na quimioterapia tanto do cancro gástrico limitado como do cancro gástrico metastásico. Acredita-se que à medida que a prática clínica progride e os regimes ECX e EOX se tornam mais generalizados na clínica, o papel da capecitabina no tratamento do cancro gástrico será apoiado por mais provas médicas baseadas em provas.