Inserção do medicamento Adefovir (Hovalix): A secção sobre “Genotoxicidade” na inserção do medicamento declara que “Adefovir era mutagénico num ensaio in vitro de células linfocitárias murinas (com ou sem activação metabólica), mas num ensaio in vivo de micronúcleos em ratos, adefovir doses até 2000 mg/dia não tiveram efeito perturbador cromossómico”. “Adefovir induziu aberrações cromossómicas nos linfócitos do sangue periférico humano in vitro sem activação metabólica. Nos ensaios de mutação por reversão bacteriana de Ames usando Salmonella typhimurium e Escherichia coli (com ou sem activação metabólica), o adefovir não era mutagénico”. Alguns pacientes ficam muito assustados quando lêem este parágrafo. No entanto, o “ensaio in vitro de células do linfócito murino”, o “ensaio in vitro de linfócitos do sangue periférico humano” e o “ensaio de mutação de reversão bacteriana Ames em Salmonella typhimurium e Escherichia coli “Apenas o “ensaio do micronúcleo do rato” é um ensaio in vivo com animais. Os resultados dos testes laboratoriais in vitro estão longe de ser relevantes para o ser humano e não são representativos dos efeitos da droga no ser humano, enquanto que os testes in vivo em animais estão mais próximos dos efeitos da droga no ser humano. Além disso, embora as instruções não especifiquem a dose de adefovir utilizada em experiências in vitro, a dose do fármaco utilizado em geral em experiências in vitro é frequentemente muito elevada, uma vez que o investigador não tem de se preocupar com os danos causados pelo fármaco. No ensaio in vivo do micronúcleo do rato podemos também verificar que um pequeno rato foi tratado com até 2000mg de adefovir por dia em comparação com a nossa dose habitual de 10mg por dia com adefovir, e com esta dose elevada não ocorreu qualquer quebra cromossómica no rato, sugerindo que o adefovir não tem uma genotoxicidade significativa. A secção sobre “Toxicidade reprodutiva” na introdução do medicamento declara: “O adefovir não teve qualquer efeito sobre a fertilidade ou reprodução em ratos machos e fêmeas quando administrado oralmente. Não houve embriotoxicidade ou malformação embrionária em ratos ou coelhos quando o adefovir foi administrado por via oral. Em ratos grávidos, observou-se um aumento da incidência de embriotoxicidade e malformações fetais (edema generalizado, vesículas oculares afundadas, hérnia umbilical e rabo dobrado) em doses capazes de produzir toxicidade materna significativa (20 mg/kg/dia, 38 vezes a exposição na dose terapêutica recomendada para humanos) quando o adefovir foi administrado por via intravenosa. Com uma dose intravenosa de 2,5 mg/kg/dia, equivalente a 12 vezes a exposição humana, não foram observados efeitos adversos”. Deste parágrafo podemos ver que os cientistas fizeram extensos estudos experimentais, incluindo em ratos machos, antes de o adefovir ser utilizado em humanos e não encontraram efeitos da droga na fertilidade ou reprodução em ratos machos. Em animais fêmeas, o efeito só foi observado em embriões em doses bastante elevadas. Foi com base nestes ensaios que a preocupação da FDA dos EUA de que o fármaco seja prejudicial para embriões humanos levou à classificação do adefovir como classe C para segurança na gravidez. A inserção do medicamento declara especificamente na secção [Utilização em mulheres grávidas e lactantes] que “o adefovir não deve ser utilizado em mulheres grávidas, se possível” e que “as mulheres em idade fértil tratadas com adefovir são aconselhadas a utilizar contraceptivos eficazes”. No entanto, não declara que os homens tratados com adefovir utilizam contracepção eficaz, indicando que os pacientes do sexo masculino não são obrigados a utilizar contracepção durante o tratamento com o medicamento e que as suas esposas podem ter filhos. Inserção do medicamento Entecavir (Boludin): A secção sobre “Genotoxicidade” na inserção do medicamento declara: “Verificou-se que o Entecavir é um indutor de quebra cromossómica em experiências de cultura linfocitária humana. Entecavir não foi encontrado como indutor de mutação no ensaio de Ames (com S. typhi, E. coli, com ou sem activador metabólico), no ensaio de mutação genética e no ensaio de transfecção de células embrionárias de hamster sírio. O entecavir também foi negativo nos ensaios de micronúcleo de administração transoral e nos ensaios de reparação do ADN em ratos”. Este parágrafo é quase idêntico ao do adefovir (Hovirix). Aqui, explico novamente o ensaio de cultura linfocitária humana, o ensaio de Ames, o ensaio de mutação genética, o ensaio de transfecção de células embrionárias de hamster sírio e o ensaio de micronúcleo. Todas estas são combinações padrão de testes de genotoxicidade de medicamentos recomendados pela Conferência Internacional sobre Harmonização dos Requisitos Técnicos para o Registo de Medicamentos para Uso Humano (ICH). Os últimos requisitos da ICH para combinações padrão de testes de genotoxicidade de medicamentos, as ICHS2 (R1) Guidelines for Genotoxicity Testing and Analysis of Results of Pharmaceuticals for Human Use, declaram que “Um composto com uma estrutura suspeita é normalmente suficiente para demonstrar uma falta de genotoxicidade quando os resultados de qualquer das combinações de teste são negativos”. Resultados negativos para o entecavir em testes de genotoxicidade múltipla indicam que a droga não é genotóxica. A secção da inserção da droga “Toxicidade reprodutiva” afirma: “Num estudo de toxicidade reprodutiva, não foram observados efeitos na fertilidade em ratos e ratos machos quando o entecavir foi administrado durante 4 semanas em doses até 30 mg/kg, 90 vezes a dose humana máxima recomendada de 1,0 mg/dia. A fertilidade não foi afectada em ratos. Em estudos toxicológicos com entecavir, foram encontradas alterações degenerativas do canal deferente em roedores e cães em doses até 35 vezes superiores à dose humana ou mais. Em experiências com macacos, não foram encontradas alterações testiculares”. “Em estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos, não foi observada toxicidade embrionária ou materna em doses orais de até 200 e 16 mg/kg/dia, ou seja 28 vezes (para ratos) e 212 vezes (para coelhos) a dose humana máxima de 1,0 mg/dia. Em experiências com ratos, foram observados efeitos tóxicos de entecavir em ratos embrionários (reabsorção), redução do peso corporal, morfologia anormal da cauda e coluna vertebral e níveis reduzidos de ossificação (vértebras, dedos dos pés e falanges), bem como vértebras lombares e costelas adicionais, quando a fêmea foi doseada numa dose equivalente a 3100 vezes a dose humana. Em experiências com coelhos, foram observados efeitos tóxicos (reabsorção), níveis reduzidos de ossificação (osso hióide) e um aumento da incidência da 13ª costela em coelhos fêmeas doseadas a 883 vezes a dose humana de 1,0 mg/dia. Em estudos de entecavir oral em ratos pré e pós-natal dose superior a 94 vezes a dose humana de 1,0 mg/dia, verificou-se que não tinha qualquer efeito nos descendentes”. A dose máxima de entecavir para adultos no nosso tratamento da hepatite B é de 1mg/dia e do parágrafo acima podemos ver que não foram encontrados efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas quando o entecavir foi administrado 90 vezes a dose humana máxima recomendada em testes com animais, mas foram encontradas alterações degenerativas nos vas deferentes em testes com cães e não foram encontradas alterações nos testes com macacos. No entanto, pode-se ver que as doses utilizadas nos testes em animais excederam largamente as doses terapêuticas em humanos. Portanto, não há qualquer efeito na fertilidade masculina na dose terapêutica humana. Semelhante ao adefovir, o entecavir teve algum efeito sobre embriões em animais quando a dose foi aumentada para 883 a 3100 vezes a dose terapêutica humana. A FDA americana está, portanto, preocupada com o facto de o medicamento ser nocivo para embriões humanos e classificou o entecavir como classe C para segurança na gravidez. A inserção do medicamento declara especificamente na secção [Utilização em mulheres grávidas e lactantes] que “Os efeitos do entecavir em mulheres grávidas não foram adequadamente estudados. Este produto só deve ser utilizado quando os potenciais benefícios de risco para o feto tiverem sido adequadamente ponderados”. Contudo, não há indicação de que o uso de entecavir em pacientes do sexo masculino cujas esposas não possam ter filhos ou que tenha um efeito sobre a fertilidade dos pacientes do sexo masculino.