O cancro da mama triplo negativo (TNBC) refere-se a cancros da mama que são negativos para o receptor de estrogénio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2), que tendem a ser pouco diferenciados e pertencem ao subtipo de células basais (75-80%), e os doentes com TNBC que expressam queratina de células basais têm uma sobrevida sem doenças significativamente inferior aos que não possuem queratina de células basais. O TNBC está frequentemente associado à alta expressão de HER-1, c-Kit, P-cadherin e p53, e tem muitas semelhanças com o cancro da mama associado ao BRCA1, com estudos que mostram que 80% a 90% dos cancros da mama associados ao BRCA1 são triplamente negativos. Não há correlação significativa entre prognóstico e estado e estadiamento dos gânglios linfáticos, com um pico de recidiva aos 1-3 anos e morte aos 5 anos, e uma elevada incidência de metástases cerebrais, e ainda há falta de directrizes de tratamento para este tipo particular de cancro da mama.
O TNBC, tal como o HER-2 cancro da mama positivo, é mais sensível à quimioterapia com paclitaxel e antraciclina do que os subgrupos luminosos e os cancros mamários normais. o pCR é mais provável de ser alcançado em doentes com TNBC e aqueles que conseguem pCR têm um melhor prognóstico, mas o risco de recidiva e morte nos primeiros 3 anos após a cirurgia é maior para aqueles que não conseguem pCR, tornando o prognóstico geral para o TNBC ainda o mais pobre. O TNBC está frequentemente associado à inactivação da via BRCA1, o que prejudica a reparação da recombinação homóloga do ADN, pelo que o TNBC pode ser mais sensível a drogas como a platina, que podem causar a ligação cruzada do ADN. Um estudo de fase II utilizando gemcitabina/carboplatina (G/C) em combinação com o bloqueador PARP-1 BSI-201 para o tratamento de TNBC foi relatado na Reunião Anual de 2009 da ASCO, mostrando que os resultados do grupo G/C+BSI-201 foram O grupo C + BSI-201 tinha taxas de remissão objectiva significativamente mais elevadas do que o grupo G/C, e mediana PFS significativamente mais longa (6,9 meses vs. 3,3 meses) e mediana de sobrevivência global (9,2 meses vs. 5,7 meses), e que a combinação de BSI-201 com G/C era segura e bem tolerada pelos pacientes.
Um estudo da quimioterapia neoadjuvante com ixabepilona para o cancro da mama mostrou uma taxa de pCR de 26% em TNBC, mais elevada do que noutros tipos de cancro da mama. Outros estudos têm demonstrado uma melhor sobrevivência sem progressão com capecitabina para TNBC metastático mais ixabepilona. Como a instabilidade genética do TNBC pode criar muitos mecanismos potenciais de resistência aos medicamentos, o uso de combinações multi-drogas e quimioterapia sequencial pode ser mais eficaz neste grupo de pacientes, sendo o Abraxane (uma combinação de partículas de paclitaxel e nanoalbumina) mais eficaz e tendo menos efeitos secundários do que o paclitaxel convencional. Além disso, o TNBC expressa EGFR ou receptor de factor de células estaminais (C-Kit), que são receptores de membrana tirosina quinase, e alguns dos medicamentos visados que estão a ser experimentados são Epiduo, bevacizumab, Erysal, Troche,,, Gleevec, dasatinib, lapatinib, etc., mas a maioria dos ensaios ainda estão em curso. 2009 ASCO meeting Nechushtan reportou que o Epiduo Dasatinib é um inibidor oral multikinase que demonstrou ser mais sensível ao cancro da mama tipo Basal e ao TNBC.
Em conclusão, o cancro da mama tri-negativo tem características clinicopatológicas e moleculares únicas e um prognóstico geralmente pobre. Na ausência de directrizes de tratamento específicas, um número crescente de ensaios clínicos e terapias específicas está a ser investigado para este tipo particular de cancro da mama e esperamos que os resultados destes estudos clínicos melhorem o resultado e o prognóstico do triplo negativo do cancro da mama.
Características patológicas moleculares do cancro da mama triplo negativo e resposta terapêutica
Abstrato
O cancro da mama triplo negativo é um tipo de cancro da mama que é negativo para o receptor de estrogénio, receptor de progesterona e receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2. Este tipo de cancro da mama tem um perfil especial de expressão molecular, comportamento invasivo e padrão metastático, e tem um mau prognóstico, alta taxa de recorrência local e metástases distantes, o que tem sido um dos temas quentes da investigação nos últimos anos. Há ainda falta de directrizes de tratamento para este tipo particular de cancro da mama, e alguns ensaios clínicos estão em curso. Este artigo resume e analisa as características patológicas moleculares, o estado actual do tratamento e os potenciais alvos de medicamentos do cancro da mama triplo negativo.
O cancro da mama é um grupo altamente heterogéneo de malignidades com grande variação na histomorfologia, imunofenótipo, comportamento biológico e resposta terapêutica. Nos últimos anos, com o desenvolvimento da patologia molecular e a aplicação da tecnologia de microarranjo genético, os investigadores identificaram certos perfis de expressão genética que estão estreitamente associados a características clínicas específicas do cancro da mama, fornecendo assim uma base científica para o estadiamento patológico molecular e o tratamento individualizado do cancro da mama. O cancro da mama triplenegativo (triplenegativebreastcarcinoma (TNBC)) refere-se ao receptor de estrogénio (ER), progesteronereceptor (PR) e receptor de factor de crescimento epidérmico humano 2 ( Estes cancros mamários têm características semelhantes, homozigotos muito elevados, tendem a ser pouco diferenciados, são na sua maioria cancros mamários de tipo basal, e estão associados ao gene de susceptibilidade ao cancro da mama 1 ( Os cancros mamários associados ao breastcancersusceptibilitygene1 (BRCA1)-associados têm muitas semelhanças [1,2]. Este tipo de cancro da mama tem um mau prognóstico, altas taxas de recorrência local e metástases distantes, e ainda há falta de directrizes de tratamento para este tipo particular de cancro da mama, com alguns ensaios clínicos em curso. Este artigo resume e analisa as características patológicas moleculares e o estado actual do tratamento, potenciais alvos de medicamentos e tendências futuras de tratamento para o cancro da mama tri-negativo.
I. Características patológicas moleculares
O cancro da mama pode ser classificado em cinco subtipos pela tecnologia cDNA microarray, nomeadamente 1uminalsubtypeA, 1uminalsubtypeB/C, normalbreast-likesubtype, HER2-over-expressionsubtype e HER2-over-expressionsubtype. tipo HER2-expressionsubtype) e tipo basal cell-like (basa1-1ikesubtype) [3]. O tipo basal tem origem em células basais ductais e é altamente expresso em células epiteliais basais, e é deficiente na expressão ER, PR e HER-2. A maioria dos cancros mamários triplos negativos tem o mesmo perfil de expressão genética que os cancros mamários basais, mas com base no perfil genético, a maioria dos TNBCs são subtipos semelhantes a células basais (75-80%), com outros subtipos (lumiA, lumiB, Her-2 sobreexpressão e glândula mamária normal) também incluídos. Isto sugere que o TNBC é um grupo heterogéneo. Em muitos aspectos, ainda existem alguns perfis de expressão genética e diferenças imunofenotípicas entre o TNBC e o cancro da mama de tipo basal, pelo que os dois ainda não podem ser totalmente equacionados.
O perfil de expressão genética dos cancros da mama utilizando tecnologia de microarrays genéticos é a ferramenta mais eficaz para identificar subtipos de cancro da mama, mas devido ao elevado custo dos microarrays genéticos e à elevada qualidade das amostras necessárias, é pouco provável que seja utilizada rotineiramente na prática clínica. Neste contexto, encontrar marcadores imunohistoquímicos que possam substituir a análise genotípica é um dos melhores caminhos a seguir. Nielsen et al. investigaram o uso de métodos imunohistoquímicos como base para a detecção clínica de cancros mamários de tipo basal. Primeiro avaliaram os resultados imuno-histoquímicos de 21 casos semelhantes aos basais identificados pelo perfil de expressão genética e depois analisaram o prognóstico de 930 pacientes com resultados de seguimento a longo prazo utilizando uma abordagem de microarranjo tecidual e descobriram que a combinação de ER e negatividade HER-2 com CK5/6 e positividade EGFR era o melhor marcador para identificar a expressão genética semelhante à basal [5]. Os cancros mamários tri-negativos não só exibem ER, PR e HER-2 negativos, mas também são frequentemente associados a uma expressão elevada de HER-1, c-Kit, P-cadherin e p53, enquanto que a expressão negativa do receptor androgénico e E-cadherin. Além disso, a TNBC está frequentemente associada a mutações no gene BRCA1, e a via mediada pelo BRCA1 desempenha um papel importante na patogénese da TNBC [6]. O BRCA1, como proteína multifuncional, pode desempenhar um papel supressor de tumores numa variedade de vias biológicas, e tanto as mutações no gene BRCA1 como as alterações na sequência genética das proteínas relacionadas com a função BRCA1 podem afectar a função supressora de tumores do BRCA1, levando ao cancro da mama ocorrência [7]. Alguns estudos demonstraram que 80%-90% dos cancros mamários associados ao BRCA1 são cancros mamários triplos negativos, e o BRCA1 tornou-se um dos alvos da investigação terapêutica.
II. estado actual e tendências no tratamento
Embora este tipo de cancro da mama tenha uma elevada taxa de resposta global e uma taxa de remissão patológica à quimioterapia, o prognóstico clínico global das pacientes é ainda o mais pobre. Por conseguinte, muitos estudos exploratórios têm sido realizados nos últimos anos sobre o tratamento clínico deste subgrupo.
1. agentes quimioterápicos
(1) Anthracyclines
Liedtke et al. relataram os resultados de um estudo de acompanhamento de 255 pacientes com cancro da mama tri-negativo que receberam quimioterapia neoadjuvante com medicamentos contendo antraciclina no M. D. Anderson Cancer Centre, nos Estados Unidos. Os resultados mostraram que os pacientes com TNBC tinham mais probabilidades de obter o pCR do que os não-TNBC, e aqueles que obtiveram o pCR tinham um melhor prognóstico. No entanto, para os doentes com TNBC com doença residual, houve um maior risco de recidiva e morte nos primeiros 3 anos após a cirurgia [8]. Outro estudo da Carey relatou que 107 cancros mamários administrados AC (adriamicina + ciclofosfamida) como quimioterapia neoadjuvante resultaram em taxas de remissão clínica de 70% e 85% para os subgrupos HER-2+/ER- e TNBC respectivamente, significativamente superiores aos 47% para o subgrupo 1uminal, e taxas de remissão completa patológica de 36% e 27% respectivamente, com apenas 7% para o subgrupo ER+. No entanto, a sua sobrevivência sem metástases e a sua sobrevivência global foram significativamente mais curtas do que as do subgrupo luminal [9]. Estudos retrospectivos demonstraram que as pacientes com cancro da mama associado ao BRCA1 e BRCA2 são extremamente sensíveis à quimioterapia neoadjuvante com o regime de adriamicina + ciclofosfamida.
(2) Paclitaxel
Estudos clínicos demonstraram que o TNBC, tal como os cancros mamários HER-2+, são mais sensíveis à quimioterapia com paclitaxel e antraciclina do que os cancros mamários normais em quimioterapia pré-operatória, e a Rouzier descobriu que, após a quimioterapia pré-operatória com FAC sequencial de paclitaxel em 82 cancros mamários, a taxa de remissão patológica foi de 45% para ambos, enquanto para os cancros luminalA/B e normal foi apenas Ambos tiveram uma taxa de 45% de remissão patológica, enquanto as taxas luminalA/B e normal foram apenas 7% e 0%, respectivamente [10]. Um ensaio clínico fase III de quimioterapia adjuvante pós-operatória para cancro da mama operável de alto risco mostrou alguma eficácia do paclitaxel no cancro da mama tri-negativo, mas a dosagem sequencial pode ser uma das razões para a sua melhor eficácia. Os resultados do estudo clínico da fase III mostraram que uma nova formulação de paclitaxel, Abraxane (uma combinação de partículas de paclitaxel e nanoalbumina), é mais eficaz do que o paclitaxel convencional com menos efeitos secundários, e que o seu mecanismo de acção modula a transcitose das células endoteliais vasculares em parte ligando-se especificamente ao gp60 e à caveolin-1, que é muitas vezes altamente expressa em cancros mamários tri-negativos. Abraxane pode, portanto, ser mais eficaz contra este subgrupo [11].
(3) Platina
Estudos in vitro demonstraram que os cancros mamários associados ao BRCA1 são extremamente sensíveis aos agentes alquilantes, mitomicina C e platina, que causam reticulação entre as cordas, e a agentes como o etoposide e a bleomicina, que causam quebras duplas do ADN, mas são resistentes aos fusos antimitóticos, como o paclitaxel e a vincristina. O estudo de Leong demonstrou que as células TNBC do cancro da mama que expressam tanto ΔNp63α como TAp73 são altamente sensíveis ao agente quimioterápico cisplatina, que TAp73 induz a família pro-apoptótica Bcl-2 de proteínas e promove a apoptose, e que ΔNp63α e TAp73 podem O DDP pode dissociar o complexo proteico ΔNp63α-TAp73, permitindo que o TAp73 continue a funcionar como um gene activador da apoptose e promovendo a apoptose nas células tumorais [13]. 14,3% eram SD e apenas 28,6% eram PD [14].
(4) Outros
Rugo et al. randomizaram 1.973 pacientes com cancro da mama metastásico que foram pré-tratados com o regime AT num grupo capecitabina mais ixabepilona e num grupo apenas capecitabina. Em ambos os grupos de doentes com TNBC, foi encontrada uma sobrevida melhorada sem progressão no grupo de tratamento com isapirona plus, que mostrou uma tendência para uma sobrevida global melhorada mas não produziu uma melhoria estatisticamente significativa na sobrevida global [15].
Como a instabilidade genética deste tipo de cancro da mama pode resultar em muitos mecanismos potenciais de resistência aos medicamentos, o uso de combinações multi-drogas e quimioterapia sequencial pode ser mais eficaz neste grupo de pacientes, com os melhores regimes actualmente considerados como paclitaxel sequencial AC, doxorubicina sequencial CEF, adriamicina sequencial doxorubicina e CMF e paclitaxel mais carboplatina.
O estudo randomizado WSGAM01 comparou pacientes com cancro da mama com >9 gânglios linfáticos positivos tratados com um regime intensivo de CE de dois ciclos sequenciado com um regime de quimioterapia de alta dose de dois ciclos (epi-adriamicina 90mg/m2 + ciclofosfamida 3g/m2 + cetepe 400mg/m2) com um regime intensivo de CE de quatro ciclos sequenciado com um regime de CMF de três ciclos, e mostrou que o cancro da mama jovem tri-negativo Nunes et al. relataram 24 pacientes com cancro da mama triplamente negativo tratados com quimioterapia neoadjuvante no regime AC-T com uma idade média de 53 anos e um seguimento mediano de 15 meses, mostrando um pCR de 20%, um cCR de 33% e um PR de 50%, concluindo assim que o regime AC-T é um tratamento eficaz para a quimioterapia neoadjuvante triplamente negativo do cancro da mama [16]. Hatzis et al. distinguiram 229 cancros mamários fase I-III de acordo com o fenótipo molecular nos tipos ER-/HER-2- (n=97) e ER+/HER-2- (n=132), todos os quais receberam quimioterapia neoadjuvante com regime T/FAC com pCR ou eficácia residual mínima Chang et al. relataram que 58 dos 60 cancros mamários de fase II e III foram operados após 4 ciclos de quimioterapia neoadjuvante com doxorubicina e carboplatina, com 14 casos de pCR. Dez dos casos eram cancro da mama tri-negativo, com uma taxa de pCR mais elevada em doentes com cancro da mama tri-negativo em comparação com doentes HR+/HER2C ou HER2+.18 Chia et al. estudaram 14 doentes com cancro da mama tri-negativo metastático recorrente, quatro dos quais receberam quimioterapia prévia adjuvante com um regime contendo paclitaxel e seis dos quais receberam quimioterapia prévia adjuvante com um regime contendo antraciclina. Estes pacientes foram tratados com regimes de TC (regimes paclitaxel 80 mg/m2 e carboplatina AUC2D1, D8, D15 regimes semanais ou paclitaxel 175 mg/m2 e carboplatina AUC5D1 regimes de três semanas). Os resultados sugerem que o regime TC tem uma alta eficiência (57%) em doentes com cancro de mama metastático tri-negativo recorrente e ainda apresenta um melhor resultado em doentes com paclitaxel anterior [19].
2. terapia medicamentosa orientada
Embora nem ER/PR nem HER-2 sejam expressos em cancros mamários TNBC, expressam EGFR (HER-1) ou receptor de factor de células estaminais (C-Kit), etc., ambos receptores de membrana tirosina quinase (tirosinekinase) que medeiam vias de sinalização MAP kinase e AKT, respectivamente. Alguns dos fármacos visados actualmente em estudo são o cetuximab (Erbitux, Erbitux), bevacizumab (Bevacizumab), Avastingefitinib (Iressa, Eressa), erlotinib (Tarceva, Troche), imatinib (Gleevec, Gleevec), e dasatinib (BMS-354825), e lapatinib (lapatinib, Tyk-erb), com a maioria das provas ainda em curso.
Corkery relatou os resultados de um estudo in vitro de três linhas de células tri-negativas do cancro da mama ER/PR/HER-2, que constatou que o IC50 do gefitinib era inferior ao do erlotinibe, enquanto que o cetuximab não teve essencialmente qualquer efeito [20]. Carey et al. sugeriram que, uma vez que a proliferação do cancro da mama tri-negativo depende do EGFR/HER1, o cetuximab em combinação com Foram inscritos no ensaio TBCRC001 um total de 102 cancros mamários tri-negativos metastáticos, dos quais 83% foram previamente tratados com antraciclinas e 64% com paclitaxel, e foram tratados em dois grupos: grupo C (31) só com cetuximab e grupo C+P (71) com cetuximab combinado com carboplatina. Os resultados mostraram que o grupo C:PR 6%, SD 4% e o grupo C+P:PR 18%, SD 9% [21]. Na reunião da ASCO de 2009, Nechushtan informou que o cetuximab em combinação com paclitaxel em doentes com TNBC de fase I/II, os resultados preliminares do ensaio mostraram uma elevada eficiência (11/12) e boa tolerabilidade do regime semanal de paclitaxel e cetuximab [22].
A adenosina polifosfato ribose polimerase-1 (PARP1) é uma enzima chave para a proliferação celular e reparação do ADN, e as células BRCA1 gene-deficiente tri-negativo do cancro da mama (TNBC) são sensíveis aos inibidores PARP1. 2009 ASCO Annual Meeting reportou um estudo de ensaio aberto multicêntrico randomizado fase II utilizando gemcitabina/carboplatina (G/C) em combinação com o bloqueador PARP-1 BSI-201 para o tratamento de TNBC. estudo de ensaio aberto randomizado de centro, no qual os pacientes foram randomizados quer para o grupo G/C quer para o grupo G/C+BSI-201, mostrou que o grupo G/C+BSI-201 tinha uma taxa de remissão objectiva significativamente mais elevada (48% versus 16%) e uma taxa de benefício clínico (CR+PR+SD ≥ 6 meses, 62% versus 21%), PFS mediana (6,9 meses versus 3,3 meses) e sobrevida global mediana (OS, 9,2 meses versus 5,7 meses) foram também significativamente prolongados, enquanto se pôde observar que o BSI-201 era seguro em combinação com G/C e bem tolerado pelos pacientes [23].
Dasatinib é um inibidor oral multicinase que inibe as kinases como BCR-ABL, SRC, c-KIT e PDGFR. um estudo in vitro de Huang et al. descobriu que 11 das 12 linhas de células cancerosas da mama eram eficazes contra o dasatinib [24]. finn et al. reportaram uma fase II O ensaio preliminar confirmou que o dasatinib inibiu a proliferação de células tumorais e a actividade metastática, e que os perfis de expressão genética indicavam que os cancros mamários semelhantes ao basal podem ser sensíveis ao tratamento dasatinibe. O ensaio descobriu que Dasatinib tem actividade de monoterapia contra o TNBC, tratando 43 pacientes com TNBC progressivo com uma eficácia clínica de 9,3% [25].
O ensaio BEATRICE está a comparar a eficácia dos regimes padrão de quimioterapia e quimioterapia padrão + regimes bevacizumab como terapia adjuvante para o cancro da mama triplo-negativo em fase inicial. o ensaio N0537 está a comparar a eficácia dos regimes gemcitabina sozinha e gemcitabina + aflibercept (VEGFTrap) para o tratamento do cancro da mama triplo-negativo que falhou o tratamento com antraciclinas e/ou paclitaxel. O ensaio NCT00472693 é um estudo clínico não aleatório e aberto de fase II de bevacizumab em combinação com paclitaxel (abraxane) como terapia de segunda linha para o tratamento do cancro de mama metastático receptor triplo-negativo. Está também em curso um estudo não randomizado e aberto de fase clínica de um único centro de trospium (Tarceva) e quimioterapia como quimioterapia neoadjuvante para cancro de mama primário tri-negativo (NCT00491816).
Em conclusão, juntamente com a promoção e adopção da patologia molecular e genotipagem do cancro da mama, está a ser dada uma atenção crescente ao cancro da mama tri-negativo, que tem as suas próprias características clinicopatológicas e moleculares únicas e, de um modo geral, um mau prognóstico para as pacientes. Na ausência de directrizes de tratamento específicas, um número crescente de ensaios clínicos e terapias específicas para este tipo particular de cancro da mama está a ser investigado e esperamos que os resultados destes estudos clínicos melhorem o resultado e o prognóstico do triplo negativo do cancro da mama.