O estado dos gânglios linfáticos axilares é o factor prognóstico mais importante para as pacientes com cancro da mama invasivo precoce e orienta a necessidade de terapia sistémica e radioterapia. o seguimento a longo prazo do ensaio NSABP B-32 mostrou que a continuação da dissecção dos gânglios linfáticos axilares não melhora a sobrevivência em pacientes com biópsias negativas dos gânglios linfáticos anteriores. Neste grupo de pacientes, evitar a dissecção dos gânglios linfáticos axilares tornou-se o padrão de cuidados. A biopsia dos gânglios linfáticos das sentinelas, que reduz muitas das complicações associadas à dissecção dos gânglios linfáticos axilares e melhora a qualidade de vida do paciente, tem uma tendência para substituir gradualmente a dissecção rotineira dos gânglios linfáticos axilares na avaliação do estado dos gânglios linfáticos axilares à medida que a tecnologia avança e se desenvolve.
I. Número de gânglios linfáticos anteriores e as técnicas e métodos utilizados para os detectar
Verificou-se que a taxa de falsos negativos na axila é elevada quando apenas 1 gânglio linfático anterior é removido durante a biopsia, e 98-99% das metástases dos gânglios linfáticos axilares podem ser detectadas quando são obtidos 3-4 gânglios linfáticos, enquanto a obtenção de mais de 5 gânglios linfáticos não reduz ainda mais a taxa de falsos negativos, mas aumenta o risco de complicações cirúrgicas. Por conseguinte, o número ideal de biópsias é de 3-4.
Aceita-se agora que a aplicação combinada do método de traçador de nuclídeos e do método de corante azul é superior a qualquer um deles sozinho. A maioria dos estudos concluiu que o primeiro é mais eficiente do que o segundo quando aplicado à detecção de gânglios linfáticos anteriores. A fim de assegurar que os gânglios linfáticos sentinela sejam visualizados num curto espaço de tempo e por um tempo suficientemente longo para facilitar a detecção, o tamanho ideal das partículas coloidais de nuclídeos é 100C200 nm.
É geralmente aceite que uma combinação de injecção superficial (subcutânea, subareolar ou periareolar) de corante azul e injecção profunda (perineural) de marcador de nuclídeos pode ser o melhor método para biopsia do gânglio linfático sentinela. O primeiro é simples e fácil de executar, tem uma elevada taxa de detecção de gânglios linfáticos sentinela e é menos intrusivo para a linfografia, especialmente quando o tumor está localizado no quadrante superior exterior, enquanto o segundo tem um valor particular para a visualização dos gânglios linfáticos fora da axila, incluindo os gânglios linfáticos internos do peito.
Indicações para biopsia do gânglio linfático sentinela
1. exame físico clínico positivo
Nos primeiros anos da prática da biopsia dos gânglios linfáticos sentinela, o alargamento dos gânglios linfáticos axilares clinicamente palpáveis foi outrora considerado inadequado para uma nova biopsia dos gânglios linfáticos sentinela. Contudo, desde as directrizes NCCN 2010, isto já não tem sido considerado uma contra-indicação. Isto porque a taxa de inconsistência entre os gânglios linfáticos palpáveis no exame clínico e os resultados patológicos positivos pode atingir os 41% [5]. A avaliação do exame físico clínico não deve ser utilizada como critério de adequação para a biopsia do gânglio linfático sentinela. A oportunidade de biopsia dos gânglios linfáticos sentinela não deve ser prontamente descartada a menos que a citologia guiada por imagem ou a punção histológica confirmem a presença de metástases dos gânglios linfáticos axilares.
2. após a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória
No cancro da mama localmente avançado, a quimioterapia neoadjuvante é cada vez mais utilizada no cancro da mama operável para reduzir a fase do tumor e diminuir o número de gânglios linfáticos axilares positivos. Estudos demonstraram que a quimioterapia pode converter quase um terço dos pacientes de gânglios linfáticos axilares positivos para negativos. Os pacientes com gânglios linfáticos axilares não palpáveis após a quimioterapia são adequados para uma biopsia dos gânglios linfáticos anteriores? Tem havido preocupações de que a quimioterapia possa alterar a drenagem dos gânglios linfáticos axilares, levando a uma diminuição da taxa de detecção dos gânglios linfáticos anteriores e a um aumento da taxa de falso-negativos. Foi de facto estabelecido que o estado de linfonodo axilar positivo antes da quimioterapia é um factor importante na exactidão da biopsia dos gânglios linfáticos sentinela, mas a reacção tumoral à quimioterapia não se correlaciona com a taxa de falsos negativos da biopsia dos gânglios linfáticos sentinela.
Uma meta-análise mostrou que a exactidão e as taxas de falsos negativos das biópsias de gânglios linfáticos sentinela após quimioterapia pré-operatória eram próximas das dos doentes não quimioterápicos, com resultados mais satisfatórios.Kelly et al. analisaram retrospectivamente 24 estudos de biópsias de gânglios linfáticos sentinela que incluíram 1799 doentes em quimioterapia neoadjuvante, nos quais foi encontrado envolvimento de gânglios linfáticos em 37% dos doentes. A taxa global de detecção de biopsias de gânglios linfáticos sentinela foi de 89,6% com uma taxa falsa negativa de 8,4%, o que sugere que dinheiro menos biopsia de gânglios linfáticos ainda tem valor clínico em pacientes submetidos a quimioterapia neoadjuvante. No entanto, ainda existe alguma controvérsia em relação a esta área. O objectivo do ensaio ACOSOG Z1071 prospectivo em grande escala em curso é avaliar a utilização da biopsia de gânglios linfáticos sentinela em doentes para além da quimioterapia neoadjuvante.
3. lesões multifocais e multicêntricas
As lesões multifocais ou multicêntricas são definidas como aquelas localizadas a mais de 2 cm de distância no mesmo quadrante do peito ou em quadrantes diferentes [8]. Em tempos pensou-se que nesses casos, os verdadeiros gânglios linfáticos sentinela eram difíceis de detectar, e mesmo que a biopsia dos gânglios linfáticos sentinela fosse negativa, não se podia excluir a possibilidade de gânglios linfáticos de drenagem positiva de outras áreas do peito. É agora bem reconhecido que o seio como um órgão inteiro tem fluido linfático drenando apenas para alguns gânglios linfáticos específicos na axila. Numa revisão feita por Mascaro et al, foram analisados 11 estudos clínicos relatados na literatura desde 2001, nos quais um total de 698 pacientes com cancro da mama multifocal foram biopsiados para gânglios linfáticos sentinela. A taxa média de detecção de gânglios linfáticos sentinela foi de 95%, com mais de metade destes estudos a relatar uma taxa de detecção de 100%, enquanto todos os estudos relataram taxas de falsos negativos inferiores a 10% e uma proporção significativa dos estudos não detectou a presença de falsos negativos.
4. carcinoma ductal in situ (DCIS)
Na prática clínica, não é raro ver um diagnóstico pré-operatório ou intra-operatório de carcinoma ductal in situ e um relatório de patologia de parafina pós-operatória sugerindo carcinoma invasivo. Uma meta-análise de 22 estudos relevantes revelou que 7,4% dos doentes com um diagnóstico pré-operatório de DCIS tinham metástases nos seus gânglios linfáticos sentinela, em comparação com 3,7% dos doentes com um diagnóstico pós-operatório de DCIS. Tendo em conta o potencial benefício para os doentes com DCIS, recomenda-se actualmente a biopsia do gânglio linfático sentinela para os doentes com DCIS que têm factores de alto risco, tais como lesões extensas, grau histológico elevado e estão prontos para mastectomia ou reconstrução primária, a fim de reduzir a potencial ameaça colocada pela subestimação da doença.
5. cancro da mama em homens
O cancro da mama em homens representa cerca de 1% de todos os casos de cancro da mama. A utilização da biopsia do gânglio linfático sentinela em doentes masculinos com cancro da mama alcançou resultados igualmente bons como em doentes femininos, com uma taxa de sucesso de detecção entre 97% e 100%. Devido à fase relativamente avançada da doença nos homens, as hipóteses de detecção de gânglios linfáticos sentinela positivos são relativamente maiores. O Memorial Sloan-Kettering Cancer Centre nos EUA [13] relatou uma taxa de exactidão de 97% em 78 doentes masculinos com cancro da mama biopsiados ao longo de 10 anos. Destes pacientes, 51% tinham gânglios linfáticos sentinela negativos, evitando assim a dissecção dos gânglios linfáticos axilares. Com um seguimento médio de 28 meses, não houve casos de metástase dos gânglios linfáticos axilares que levassem à recidiva do cancro da mama.
6. cancro da mama durante a gravidez
A dose de radionuclídeo 99u injectado na biopsia do gânglio linfático anterior é cerca de 4% da dose de uma cintilografia óssea convencional, o que é seguro e eficaz pois tem um efeito mínimo sobre o feto. Os testes de urina dos doentes mostram níveis muito baixos de radioactividade. Portanto, em doentes com cancro da mama durante a gravidez, a adição de dissecção desnecessária dos gânglios linfáticos axilares não deve ser facilmente abandonada em favor da biopsia dos gânglios linfáticos anteriores. No entanto, os traçadores de corantes azuis não são conhecidos por serem seguros devido às suas reacções de hipersensibilidade, pelo que não devem ser utilizados em pacientes grávidas.
7. história da cirurgia anterior de mama ou axilar
Nas pacientes que foram submetidas a cirurgia de preservação do cancro da mama, cirurgia de aumento ou redução dos seios e biopsia do gânglio linfático sentinela, a biopsia do gânglio linfático sentinela de repetição é tecnicamente viável e eficaz. É importante notar que um historial de biópsias anteriores de gânglios linfáticos sentinela pode levar à drenagem linfática para outros locais que não a axila ipsilateral, tais como a axila contralateral, supraclavicular, mama interna e músculos peitorais intersticiais, exigindo assim imagens linfáticas pré-operatórias neste grupo de pacientes. Alguns estudos demonstraram que os pacientes com menos de 10 gânglios linfáticos removidos durante cirurgias anteriores têm uma taxa de sucesso mais elevada para a repetição de biopsias.
Avanços no exame patológico dos gânglios linfáticos sentinela no cancro da mama
Devido ao menor número de gânglios linfáticos obtidos a partir da biopsia dos gânglios linfáticos sentinela, pode ser realizado um exame patológico mais cuidadoso. A patologia mamária evoluiu de gânglios linfáticos rachados em dois, para secções de múltiplas camadas espaçadas entre 2-3 mm, para secções em série de 200-500um, e de simples coloração HE para coloração imuno-histoquímica (IHC) e até mesmo teste de transcrição-polimerase inversa em cadeia (RT-PCR) a nível molecular. O consenso actual é pelo menos a secção multicamadas + coloração HE, e a directriz NCCN 2011 para gânglios linfáticos sentinela positivos é baseada na secção multicamadas + coloração HE. O uso rotineiro da coloração de queratina IHC para determinar a presença de metástases não é recomendado e só deve ser usado quando a coloração HE é inconclusiva. os resultados do ensaio Z-0010 sugerem também que as metástases dos gânglios linfáticos sentinela detectadas pelo IHC não têm valor preditivo prognóstico.
O estudo prospectivo multicêntrico recentemente relatado (ensaio MIMS), foi o primeiro a relatar a utilização de RT-PCR quantitativa em tempo real na detecção de gânglios linfáticos anteriores. Sete genes (mamãe, mamB, PIP, CK19, muc1, PSE, CEA) foram testados em 348 pacientes no estudo com secções multicamadas negativas T1-T3 + gânglios linfáticos manchados por HE, dos quais 27% (n=94) tinham sobreexpressão da molécula, mas nenhum dos genes ou combinações de genes tinha valor preditivo de recidiva.
IV. Tratamento e prognóstico das micro-metástases após biópsia do gânglio linfático sentinela
Na 7ª edição do AJCC de estadiamento patológico dos gânglios linfáticos do cancro da mama, as micrometástases com menos de 2 mm são classificadas como micrometástases (pN1mi) e grupos de células isoladas (ITC, pN0[i+]). pN1mi refere-se àqueles com um diâmetro máximo de >0,2 mm ou mais de 200 células metastáticas, enquanto ITC refere-se àqueles com um diâmetro de ≤0,2 mm e menos de 200 células numa única secção transversal de tecido. Pequenos grupos de metástases com menos de 200 células numa única secção transversal de tecido.
O significado prognóstico da presença de pequenas metástases nos gânglios linfáticos anteriores, a necessidade de terapia sistémica, incluindo quimioterapia e terapia endócrina, e a necessidade de dissecção dos gânglios linfáticos axilares têm sido debatidos.
Os resultados de um estudo retrospectivo holandês (o ensaio MIRROR) afirmam o significado das micrometástases, bem como do ITC. No estudo, 1032 pacientes com micro-metástases e 819 pacientes com gânglios linfáticos positivos com ITC foram divididos em dois grupos que receberam tratamento adjuvante (995 pacientes) e nenhum tratamento adjuvante (856 pacientes) respectivamente, em comparação com o grupo de pacientes com gânglios linfáticos negativos e nenhum tratamento sistémico adjuvante (856 pacientes). Com um seguimento médio de 5,1 anos, os resultados não mostraram diferença na sobrevivência sem doenças (DFS) entre as micrometástases e os grupos ITC para pacientes que não receberam terapia sistémica adjuvante, mas ambos foram significativamente inferiores ao grupo negativo dos gânglios linfáticos. Em contraste, para pacientes com micrometástases a gânglios linfáticos ou ITC, a DFS foi significativamente melhor no grupo que recebeu terapia adjuvante do que no grupo que não recebeu terapia adjuvante. Isto leva a concluir que as micrometástases têm valor prognóstico e que a terapia sistémica adjuvante melhora significativamente o prognóstico dos pacientes.
Contudo, estudos recentes com grandes amostras descobriram que mesmo depois de excluir a terapia adjuvante, as micrometástases nos gânglios linfáticos sentinela não tiveram qualquer efeito na sobrevivência global (OS).
V. A necessidade de dissecção dos gânglios linfáticos axilares à luz dos diferentes resultados das biópsias dos gânglios linfáticos sentinela
Está agora bem estabelecido que a remoção de gânglios linfáticos axilares em pacientes com biópsias negativas de gânglios linfáticos sentinela não proporciona um benefício de sobrevivência. A dissecção dos gânglios linfáticos axilares é necessária em todos os pacientes com biópsias positivas dos gânglios linfáticos sentinela, especialmente em pacientes com pequenas metástases? Esta questão foi estudada em várias instituições e concluiu-se que a não dissecação dos gânglios linfáticos axilares não aumenta o risco de recidiva local. Estes variam desde análises retrospectivas de grande ou longo seguimento a pequenos ensaios clínicos prospectivos.
Alguns dos estudos retrospectivos controlados não randomizados optaram por não realizar mais dissecção dos gânglios linfáticos axilares por risco relativamente baixo de tumores axilares residuais ou porque não foram encontradas metástases intra-operatórias, e muitas vezes a radioterapia é deliberadamente doseada ou expandida para cobrir áreas dos gânglios linfáticos.
Foi também sugerido que a taxa de recorrência local aparentemente inferior ao esperado se deve ao pequeno número de células residuais de tumores axilares que podem ser eliminadas por terapia sistémica ou radioterapia subsequente.Karl Y et al. realizaram uma análise retrospectiva de um grande número de casos clínicos e descobriram que 20,8% dos 97314 pacientes com biópsias positivas de gânglios linfáticos anteriores não foram submetidos a dissecção de gânglios linfáticos axilares. Dos 79,2% de pacientes que foram submetidos à dissecção dos gânglios linfáticos axilares, aqueles com o mínimo de metástases dos gânglios linfáticos axilares não beneficiaram dela.
Em 2010 a ASCO publicou os resultados do ensaio Z-0011 com um seguimento de 6,2 anos, sugerindo que a dissecção dos gânglios linfáticos axilares também não melhorou os resultados em doentes com 1-2 grandes metástases nos gânglios linfáticos anteriores. Contudo, os resultados deste ensaio clínico não foram suficientemente convincentes devido ao preconceito selectivo dos médicos (que preferiram que os pacientes tivessem dissecção dos gânglios linfáticos axilares), o que levou ao encerramento precoce do ensaio devido à lentidão no registo dos pacientes.
O ensaio AMAROS em perspectiva actualmente a ser conduzido pela EORTCG está a registar doentes com massas entre 0,5-3,0 cm e linfonodos clínicos negativos e linfonodos anteriores positivos. O objectivo é comparar o efeito de tratamento da dissecção dos gânglios linfáticos com a radioterapia para determinar se a radioterapia pode substituir a dissecção dos gânglios linfáticos axilares neste grupo de pacientes.
Contudo, os resultados do ensaio MIRROR retrospectivo mostraram que em doentes com micrometástases nos gânglios linfáticos anteriores, a ausência de dissecção dos gânglios linfáticos axilares aumentou significativamente a taxa de recorrência de 5 anos na axila (6,2 vs. 1,2%, índice de risco 4,45; intervalo de confiança 95% 1,46C13,54).
Um dos maiores ensaios prospectivos, o Ensaio IBCSG-23-01, está também em curso [26]. para compreender o impacto da dissecção dos gânglios linfáticos axilares ou não na sobrevivência de pacientes com metástases microscópicas nos gânglios linfáticos anteriores.
VI. Modelos preditivos do estado dos gânglios linfáticos não-sentinela
A análise revelou que cerca de metade dos doentes com macrometástases (metástases para os gânglios linfáticos anteriores) tinham metástases para os gânglios linfáticos não sentinela, enquanto aqueles com micrometástases para os gânglios linfáticos anteriores ou ITC tinham cerca de 20% e 12% de probabilidades de ter metástases para os gânglios linfáticos não sentinela, respectivamente.
Isto mostra que um número significativo de pacientes que fizeram uma biopsia ao gânglio linfático sentinela já não têm qualquer tumor residual na axila. Como identificar com precisão estes pacientes e assim evitar a dissecção desnecessária dos gânglios linfáticos axilares torna-se uma questão importante.
Para além dos modelos clínicos disponíveis para avaliar o estado dos gânglios linfáticos sentinela do doente em conjunto com a imagiologia, há também vários modelos dedicados a prever a presença de envolvimento tumoral nos gânglios linfáticos não sentinela com base no estado metastásico conhecido dos gânglios linfáticos sentinela, com os principais correlatos conhecidos, incluindo o tamanho das lesões metastásicas nos gânglios linfáticos sentinela e a presença de infiltração vascular tumoral. Alguns dos modelos normalmente utilizados são o modelo MSKCC (www.mskcc.org/nomograms ) e o modelo de Stanford. e modelos de previsão especificamente para micro-metástases nos gânglios linfáticos sentinela, entre outros.
Estão ainda a ser desenvolvidos novos modelos de previsão. Fornecem uma referência útil para avaliar o risco de metástases dos gânglios linfáticos axilares remanescentes após a biopsia dos gânglios linfáticos sentinela, mas são limitados na sua sensibilidade e especificidade e não determinam quais os pacientes que podem evitar a dissecção dos gânglios linfáticos axilares.