Apesar do facto de termos vindo a descobrir o HBV há mais de meio século, encontrar um tratamento para a hepatite B crónica continua a ser um grande desafio. Os tratamentos que têm sido aprovados para a hepatite B crónica incluem análogos nucleotídicos e interferões. Os análogos de nucleótidos são eficazes na supressão da replicação do HBV a níveis indetectáveis através da inibição da polimerase viral, mas o vírus regressa frequentemente ao sangue após a paragem da droga, principalmente devido à presença de um modelo transcripcional activo no ADN covalente de ciclo fechado (cccDNA) do HBV. A cura do HBV requer, portanto, ou a remoção do cccDNA ou a matança de células hepáticas infectadas. Sabemos que o interferão tem um duplo efeito de inibir directamente a replicação viral e aumentar indirectamente o efeito imunitário contra o vírus. Embora uma taxa mais elevada de remissão sustentada possa ser alcançada após a descontinuação do interferão, em comparação com os análogos de nucleótidos. No entanto, esta taxa de remissão está longe de ser satisfatória. A imunidade específica do HBV em pacientes curados da infecção pelo HBV é muito forte e multifuncional, enquanto que a hepatite B crónica se caracteriza por uma função imunitária anómala inata ou antiviral adquirida. Múltiplos mecanismos podem explicar a função imunitária anormal das células T específicas do VHB em pacientes com hepatite B crónica, incluindo níveis elevados de antigénios virais (incluindo HBsAg e HBeAg) e tolerância ao microambiente hepático. Estudos anteriores mostraram que a aplicação de análogos nucleotídicos pode inibir a replicação viral e restabelecer transitória e parcialmente a imunidade antivírica das células T. Isto apoia a hipótese de que a exposição prolongada a elevadas concentrações de antigénios pode levar a anomalias na função antiviral das células T. Estudos de remissão de interferão identificaram vários factores associados ao sucesso do tratamento, incluindo menores quantidades de vírus no sangue no estado basal, menores quantidades de antigénios virais e maiores concentrações de alanina-aminotransferase. Por conseguinte, é razoável supor que a combinação do análogo sequencial de nucleótidos com a terapia de interferão é mais eficaz do que qualquer um dos regimes sozinho. Isto porque os análogos de nucleótidos reduzem a carga viral, aumentando assim a taxa de remissão com a aplicação subsequente da terapia com interferão. Curiosamente, um ensaio clínico relatou que o tratamento sequencial com interferão alfa 2a de entecavir-polietilenoglicol em doentes com HBeAg positivo com hepatite crónica B resultou em taxas mais elevadas de seroconversão do HBeAg e conversão do HBsAg. Neste estudo, pacientes com menores concentrações de HBsAg e HBeAg tiveram taxas de remissão mais elevadas com terapia com interferão sequencial peguilado em comparação com pacientes com maiores concentrações de HBsAg e HBeAg no final da aplicação de entecavir.