O fenómeno de Raynaud (RP) é uma desordem vasospástica caracterizada por clareamento e extremidades arroxeadas após o frio ou desencadeamento emocional, seguido de rubor e retorno à cor normal da pele na presença de calor. Esta última é uma doença orgânica que pode ser complicada por ulceração, formação de cicatrizes ou gangrena das extremidades. A maioria dos casos de RP refractária são secundários à RP, que pode progredir para a ulceração ou gangrena da extremidade após a gestão convencional, incluindo o calor, o tabagismo, o tratamento da doença primária e os vasodilatadores (bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores dos receptores alfa-adrenérgicos e inibidores dos receptores de angiotensina II) falharam. Estes pacientes não são incomuns na prática clínica e são difíceis de tratar. O departamento de reumatologia e imunologia do Terceiro Hospital da Universidade de Pequim, Liu Xiangyuan. 1. Prostaglandinas e os seus análogos Iloprost é um análogo de prostacyclin com vasodilatação, agregação plaquetária inibidora e efeitos inibidores da remodelação vascular. De acordo com vários estudos experimentais, a eficácia destes medicamentos no tratamento da RP é controversa, mas a maioria dos estudiosos prefere que eles possam melhorar as manifestações clínicas da RP refractária. Nos anos 90, uma revisão feita por Cochrane et al. mostrou que a iloprosta intravenosa era mais eficaz do que a iloprosta oral no tratamento da RP, não só reduzindo significativamente a frequência de episódios secundários de RP, mas também promovendo a cura de úlceras de extremidade dos dedos. Outro estudo mostrou que o tratamento da iloprosta intravenosa a curto prazo era melhor na redução da frequência, intervalo de tempo e gravidade dos episódios de RP em comparação com a nifedipina oral, ao mesmo tempo que melhorava significativamente os resultados cutâneos e a gravidade da RP. Doses baixas (0,5 ng/kg/min) e doses padrão (2 ng/kg/min) de iloprost intravenoso também reduziram a frequência, gravidade e intervalo dos episódios de RP. Os efeitos adversos comuns da iloprosta incluem dores de cabeça, ruborização e náuseas, a maioria das quais são reversíveis e podem desaparecer após a diminuição da frequência da dosagem ou a descontinuação da droga. Trepostinil é também um análogo da prostaciclina e demonstrou melhorar as úlceras de ponta dos dedos existentes e reduzir a incidência de novas úlceras. Os efeitos adversos comuns são vermelhidão, inchaço e dor no local da agulha, que podem resolver-se por si mesmos após a remoção da agulha. Os antagonistas dos receptores de endotelina incluem o receptor de endotelina A (ERA) e o receptor de endotelina B (ERB). O receptor de Endoteína A (ETA) é expresso em células musculares lisas vasculares e tem o efeito de promover a proliferação de células vasoconstritoras. O receptor de endotelina B (ETB) é expresso em células endoteliais e dilata os vasos sanguíneos através do efeito vasodilatador do óxido nítrico. Bosentan é um inibidor não selectivo dos receptores de endotelina que actua principalmente sobre a ETA para inibir a vasoconstrição. Embora a eficácia do bosentan em RP seja controversa, vários estudos que avaliam o bosentan em RP refractária mostraram uma redução variável (30%-48%) na incidência de novas úlceras no grupo bosentan em comparação com o grupo placebo, mas uma fraca melhoria na dor na ponta dos dedos, índice de incapacidade do questionário de avaliação de saúde e úlceras de ponta dos dedos pré-existentes. Os efeitos adversos do bosentan incluem danos hepáticos e defeitos congénitos em bebés e são, portanto, contra-indicados em mulheres grávidas. Inibidores da fosfodiesterase Os inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5I) são utilizados no tratamento da RP refractária, uma vez que inibem a actividade da fosfodiesterase, aumentando assim as concentrações de cGMP, e são utilizados no tratamento da RP refractária. O estudo de Fries R mostrou que a sildenafila melhorou significativamente a pontuação do fenómeno de Raynaud e a hemodinâmica capilar em doentes com RP secundária que tiveram maus resultados com vasodilatadores convencionais, reduzindo ao mesmo tempo a frequência e prolongando o intervalo entre os episódios de RP. Os principais efeitos secundários de PDE5I incluem dores de cabeça, rubor facial, náuseas e dores nas costas, mas são tolerados pela maioria dos pacientes. 4. nitratos Existem vários tipos de nitratos, incluindo drogas orais, tópicas e intravenosas. Podem ser utilizados no tratamento de RP refractária devido ao seu forte efeito vasodilatador, mas a sua utilização generalizada é limitada por efeitos adversos, tais como dores de cabeça e hipotensão. Nos últimos anos, uma nova formulação tópica de nitroglicerina, MQX-503, que consiste em 50% de lecitina de composição orgânica de microemulsão e 50% de nitroglicerina de água, entrou em ensaios clínicos. Os resultados preliminares mostram que o MQX-503 tópico acelera a recuperação do fluxo sanguíneo e encurta o tempo de recuperação do fluxo sanguíneo para as extremidades, ao mesmo tempo que melhora significativamente o Raynaud’s Condition Score (RCS), mas não o número médio e o intervalo dos ataques RP. MQX-503 foi bem tolerado, com efeitos secundários incluindo dores de cabeça, tonturas e irritação cutânea, mas não houve diferença significativa em comparação com o grupo placebo. Todos estes medicamentos são úteis no alívio do fenómeno do Raynaud refractário, por isso existe uma ordem de preferência? Um consenso de peritos foi recentemente publicado durante a Reunião Anual de 2013 do Colégio Americano de Reumatologia que as melhores escolhas são epoprostenol, bosentan, sildenafil e trepostinil. Tratamento invasivo 1. Toxina botulínica A toxina botulínica inibe o vasoespasmo ao bloquear a vasoconstrição devido à estimulação do frio e impede o aumento dos receptores a-adrenérgicos no músculo liso vascular em resposta à estimulação do frio. É utilizado para tratar a RP. Existem poucos estudos sobre o tratamento da RP refractária com injecções de toxinas botulínicas. Uma revisão recente que resumiu a eficácia da toxina botulínica na RP mostrou que as injecções intra-finger end de toxina botulínica eram eficazes no tratamento da RP, não só reduzindo a frequência dos episódios de RP, mas também promovendo a cura da úlcera na ponta do dedo, acelerando o fluxo sanguíneo local. No entanto, falta a realização de ensaios clínicos em grande escala para confirmar a sua eficácia. 2. simpatectomia A simpatectomia tem sido utilizada como tratamento de segunda linha para RP refractária. Covelier et al. resumiram os resultados da simpatectomia torácica para RP primária e secundária, mostrando que a eficiência dos pacientes de RP primária e secundária foi de 92% e 89%, respectivamente, enquanto a eficiência a longo prazo foi de 58% e 89%, respectivamente. Além disso, 95% dos pacientes com RP secundária tinham cicatrização ou melhoria da úlcera, sugerindo que os pacientes com RP isquémica grave podem ser tratados com estes tratamentos para alívio da dor. Nos últimos anos, a simpatectomia toracoscópica substituiu a cirurgia aberta. Contudo, existem alguns efeitos secundários associados a estes procedimentos, incluindo a transpiração compensatória (45%-98,6%), síndrome de Horner (0-6,9%) e outros efeitos secundários relacionados com a operação, tais como pneumotórax, hemotórax e paralisia frênica do nervo. A simpatectomia epicárdica pode ser utilizada para tratar a RP através da remoção do epicárdio da artéria do dedo afectado, bloqueando teoricamente de forma permanente as contracções nervosas simpaticamente mediadas e removendo episódios de espasmos arteriais, com melhores resultados a longo e a curto prazo do que as abordagens cirúrgicas anteriores. 3. outros A estimulação eléctrica transcutânea do nervo pode também induzir vasodilatação local em doentes com RP refractária. Relatos de casos demonstraram que a estimulação da medula espinal é eficaz no tratamento da RP refractária. A estimulação da medula espinal pode reduzir a dor e promover a cura de úlceras em doentes com RP refractária. Em conclusão, os pacientes com RP refractária podem ser tratados com nitratos tópicos, PDE5I, antagonistas dos receptores de endotelina ou análogos de prostaglandina, para além da terapia geral para melhorar a eficácia dos seus medicamentos existentes. Para isquemia grave ou úlceras refractárias dos dedos, preparações tópicas de nitroglicerina, iloprost intravenoso ou inibidores de PDE5I podem ser adicionados aos bloqueadores dos canais de cálcio. Para úlceras múltiplas na ponta do dedo, bosentan pode ser dado para reduzir a incidência de novas úlceras. A tensão arterial deve ser monitorizada de perto e os efeitos secundários devem ser monitorizados quando estes medicamentos são administrados. Se estes tratamentos não forem bem sucedidos, a intervenção cirúrgica pode ser considerada.