Os Professores Ronco e Debiec da Universidade de Sorbonne, França, publicaram recentemente uma revisão na revista TheLancet sobre os novos avanços na investigação e tratamento da nefropatia membranosa, resumindo os novos desenvolvimentos na patogénese, diagnóstico e tratamento da nefropatia membranosa (NM) nos últimos 13 anos. Neste artigo, compilámos as partes clinicamente relevantes para que os colegas possam aprender em conjunto. Características epidemiológicas e clínicas da nefropatia membranosa Em todo o mundo, a incidência anual da NM em adultos é de 1 caso novo/100 000 pessoas/ano, ou seja, 10 000 casos novos por ano na Europa. A NM afecta doentes de todas as idades e raças, mas é mais comum nos homens do que nas mulheres (razão entre sexos = 2:1), com um pico de incidência nos 30 e 50 anos. A MN em mulheres jovens deve ser altamente suspeita de lúpus. A MN é pouco frequente em crianças (<5% das biopsias renais de crianças). Está frequentemente associada à hepatite B e menos frequentemente a doenças auto-imunes ou da tiroide. 60-80% dos doentes com MN apresentam síndrome nefrótica, com os restantes a apresentarem proteinúria assintomática (<3,5g/24h), dos quais 60% evoluem para síndrome nefrótica completa. A hematúria microscópica ocorre em 50% dos doentes com MN, mas a hematúria maciça e os padrões tubulares eritrocitários são raros. 80% dos doentes com MN têm uma pressão arterial e uma taxa de filtração glomerular normais na apresentação. A lesão renal aguda é rara e pode resultar de hipovolemia devido a diurese excessiva, trombose venosa profunda bilateral aguda, nefrite intersticial induzida por fármacos ou glomerulonefrite crescente sobreposta. A MN é uma doença crónica com remissões e recidivas espontâneas. Frequentemente, a remissão espontânea ocorre em cerca de 40% dos casos, nos primeiros 2 anos após o início da doença. Os preditores de remissão espontânea são um nível de proteinúria <8 g/d na linha de base, ser do sexo feminino, ter menos de 50 anos de idade e ter uma boa função renal no início da doença. Outros 2/3 dos doentes podem ser igualmente divididos entre aqueles com proteinúria persistente mas com manutenção da função renal a longo prazo e aqueles que progridem para insuficiência renal apesar da terapêutica imunossupressora.A MN continua a ser a segunda ou terceira causa principal de doença renal terminal (ESRD) na glomerulonefrite primária. Alterações patológicas na nefropatia membranosa Nas fases iniciais da MN, a estrutura glomerular é normal à microscopia ótica e o diagnóstico só pode ser feito por imunofluorescência e microscopia eletrónica. A fase seguinte caracteriza-se por um espessamento uniforme da parede capilar. Os primeiros reflexos de depósitos entre as membranas basais glomerulares são conhecidos como picos. À medida que a doença progride, os depósitos fundem-se na membrana basal glomerular e parece que os imunodepósitos são absorvidos. A progressão da doença resulta em fibrose intersticial e glomeruloesclerose. O diagnóstico da MN idiopática e secundária baseia-se no achado de depósitos granulares de IgG nas colaterais capilares glomerulares. A presença de C1q é sugestiva de MN secundária, especialmente em associação com o LES. Além disso, as amostras de biópsia devem ser rotineiramente coradas para antigénio PLA2R e subtipos de IgG. A microscopia eletrónica mostra lesões significativas com deposição de material subepitelial electron-denso e fusão dos pedúnculos dos podócitos. A doença pode ser estadiada de acordo com o grau em que os complexos imunes subepiteliais estão rodeados pela membrana basal glomerular. Identificação de antigénios alvo e genes de risco na nefropatia membranosa humana Os principais avanços no estudo dos aspectos fisiopatológicos da NM começaram no início dos anos 2000. Em 2002, a endopeptidase neutra dos podócitos foi identificada como um antigénio alvo para os anticorpos circulantes no contexto da nefropatia neonatal aloimune. A glomerulopatia aloimune associada à endopeptidase neutra definiu uma nova doença órgão-específica causada pela incompatibilidade mãe-bebé e, embora esta doença seja rara, a análise dos seus mecanismos patogénicos forneceu provas do conceito de que os antigénios das células do pé podem levar à MN em seres humanos e lançou as bases para a identificação posterior do envolvimento da PLA2R na MN em adultos. Desde então, muitos anos de investigação em busca de antigénios-alvo para a MN idiopática não tiveram êxito. Entre 2009 e 2014, foram identificadas duas proteínas de podócitos através da utilização de microdissecção glomerular humana, técnicas metabolómicas e tecnologias de elevado rendimento. O primeiro autoantigénio importante foi a PLA2R do tipo M. Foram detectados autoanticorpos contra a PLA2R na circulação de 70% dos doentes com MN idiopática. O segundo auto-antigénio foi o THSD7A, e foram detectados auto-anticorpos contra esta proteína na circulação de 5-10% dos doentes com MN idiopática que eram negativos para anti-PLA2R. O PLA2R e o THSD7A foram detectados em glomérulos humanos normais, e ambos os antigénios co-localizaram-se com IgG4 em depósitos subepiteliais. Além disso, a IgG eluída de amostras de biopsia reage com PLA2R e THSD7A recombinantes.PLA2R e THSD7A têm propriedades estruturais e bioquímicas semelhantes. Os auto-anticorpos que reconhecem estes dois antigénios são predominantemente do subtipo IgG4. Curiosamente, os doentes com MN idiopática têm uma resposta autoimune ao PLA2R ou uma resposta autoimune ao THSD7A, mas não reagem a ambos os antigénios. Isto sugere que a MN associada ao PLA2R e a MN associada ao THSD7A são dois mecanismos moleculares separados e que estes antigénios são os alvos primários da MN idiopática. Os antigénios de células não pedunculadas são os principais agentes do MN secundário. A albumina de soro bovino catiónico (BSA) foi identificada como o principal antigénio em crianças com menos de 5 anos de idade, com títulos elevados de anticorpos séricos anti-BSA (IgG1 e IgG4). Se a BSA é um antigénio alimentar comum devido à exposição precoce a produtos lácteos bovinos, então outros antigénios alimentares e ambientais podem causar doenças através de mecanismos semelhantes. Por exemplo, os vírus da hepatite B e C, as enzimas utilizadas na terapia de substituição para deficiências enzimáticas no tratamento da doença de armazenamento lisossómico, podem também estar envolvidos na MN secundária. Embora a MN não seja uma doença tipicamente hereditária, a influência de factores genéticos foi demonstrada em modelos da doença em ratos e ratinhos, bem como em populações caucasianas europeias, mostrando uma associação mais forte entre o haplótipo HLA-B8DR3 e outros genes HLA de classe II de resposta imunitária e a MN. Associação. Os estudos de associação de todo o genoma (GWAS) registaram uma elevada correlação entre os loci 6p21HLA-DQA1 e 2q24PLA2R1 e a NM idiopática em europeus brancos. Diagnóstico da nefropatia membranosa Nos últimos 3 anos, muitos estudos sobre a incidência de anticorpos anti-PLA2R em diferentes tipos de patologia demonstraram que estes anticorpos são biomarcadores da especificidade e sensibilidade da NM. Numa meta-análise de 2014 que incluiu 9 artigos com um total de 2212 doentes de 15 estudos, os anticorpos anti-PLA2R apresentaram uma especificidade de 99% (IC 95% 96-100) e uma sensibilidade de 78% (IC 95% 66-87). Os anticorpos anti-PLA2R não foram encontrados noutras doenças renais ou auto-imunes ou em indivíduos saudáveis. A especificidade dos anticorpos anti-PLA2R é tão elevada que alguns clínicos estão a reconsiderar a utilidade da biópsia renal, especialmente em alguns doentes idosos com menos saúde e em doentes com complicações potencialmente fatais (por exemplo, trombose da veia renal ou embolia pulmonar) que requerem anticoagulação. A incidência de anticorpos anti-PLA2R na MN secundária é baixa, mas é difícil excluir uma coincidência da MN com doenças relacionadas. O aumento da incidência de anticorpos anti-PLA2R associado à replicação do vírus da hepatite B e à tuberculose ativa na MN secundária sugere que estas duas doenças associadas a distúrbios imunitários podem induzir ou reforçar a resposta imunitária contra a PLA2R. O antigénio PLA2R também pode ser detectado em depósitos na ausência de anticorpos circulantes. Existem várias explicações para este facto, incluindo a rápida eliminação de anticorpos do sangue devido à elevada afinidade pela PLA2R, a remissão imunitária ou a biópsia renal realizada muito tempo após o início da doença. A deteção de antigénios em complexos imunes tornou possível estudar retrospetivamente a MN associada à PLA2R. Por outro lado, em alguns doentes, os anticorpos circulantes anti-PLA2R não se correlacionam com a PLA2R nos depósitos, sugerindo que estes anticorpos podem não ser patogénicos. Recomenda-se a análise combinada do soro (anticorpo) e do tecido da biopsia (antigénio) em todos os doentes com MN. A deteção do antigénio PLA2R nos complexos imunes é também uma pista importante para o diagnóstico da MN primária, na qual o PLA2R está normalmente associado a depósitos predominantemente de IgG4. No entanto, a presença de PLA2R em complexos imunes é normalmente registada em doentes com infeção replicante pelo vírus da hepatite B e doença nodular ativa. Valor preditivo dos anticorpos anti-PLA2R Numerosos estudos realizados nos últimos 3 anos demonstraram que os níveis de anticorpos anti-PLA2R estão correlacionados com a excreção urinária de proteínas e a atividade da doença. Os níveis de anticorpos são indetectáveis na remissão espontânea ou na remissão induzida pelo tratamento e reaparecem ou os níveis aumentam quando a doença reaparece. Os níveis de anticorpos também previram o prognóstico, uma vez que os níveis de anticorpos em títulos elevados foram associados a um risco reduzido de remissão espontânea ou de remissão induzida por imunossupressores e a um risco aumentado de síndrome nefrótica e de agravamento da função renal em doentes com síndrome não nefrótica. O intervalo de tempo entre o início da terapêutica imunossupressora e a remissão foi significativamente maior nos doentes do grupo com o título de anticorpos mais elevado. Acompanhamento dos doentes e monitorização da eficácia do tratamento Vários estudos mostraram reduções parciais ou completas nos anticorpos anti-PLA2R semanas ou meses antes da remissão renal. Em um estudo colaborativo que incluiu 132 pacientes com síndrome nefrótica grave que receberam terapia com rituximabe, 81 pacientes foram positivos para anticorpos anti-PLA2R, e cinco achados importantes foram identificados. Primeiro, embora a taxa de remissão em pacientes com anticorpos anti-PLA2R positivos tenha sido negativamente correlacionada com o título do anticorpo, a taxa de remissão foi semelhante em pacientes com MN relacionado ou não relacionado ao PLA2R. Em segundo lugar, a remissão completa com anticorpos aos 6 meses foi associada de forma forte e independente à remissão da função renal em análises multifactoriais. Em terceiro lugar, a remissão completa tendeu a ocorrer antes da depleção completa de anticorpos. Em quarto lugar, os títulos reduzidos de anticorpos apareceram aproximadamente 10 meses antes da redução da excreção urinária de proteínas. Quinto, o reaparecimento ou a elevação dos anticorpos surgiram antes da recorrência da doença renal. O intervalo de vários meses entre a remissão imunitária e a remissão renal pode ser explicado pela remodelação do sedimento e pela recuperação da parede capilar glomerular. Para além disso, os títulos de anticorpos no final da imunossupressão predizem o início da recidiva da doença. Cinco anos após a interrupção da imunossupressão, 58% dos doentes cujos anticorpos anti-PLA2R desapareceram não tiveram recaídas, enquanto as recaídas tenderam a ocorrer nos doentes que ainda tinham anticorpos no final do tratamento. Em conclusão, a presença ou ausência de anticorpos anti-PLA2R não prevê a resposta à terapêutica imunossupressora, mas a remissão imunitária é um forte indicador de remissão clínica em doentes com MN relacionada com PLA2R. Vigilância de doentes transplantados renais Devido à elevada taxa de recorrência da MN após o transplante renal, deve ser iniciado um rastreio frequente de anticorpos a partir da data do transplante. 50-80% da MN recorrente e todas as recaídas precoces estão associadas a anticorpos anti-PLA2R. Estes resultados e a recorrência atípica de MN com deposição monoclonal de IgG3κ apoiam um papel patogénico dos anticorpos anti-PLA2R. Em contraste, alguns doentes com títulos elevados de anticorpos anti-PLA2R nunca sofrem uma recidiva, mesmo em termos histológicos. O risco de recidiva parece aumentar quando, após o transplante, o título de anticorpos anti-PLA2R do tipo IgG4 do doente não diminui. Na MN ab initio, que pode ser uma doença aloimune, a deteção de anticorpos anti-PLA2R no soro e de antigénios PLA2R nos depósitos é quase sempre negativa. Dos avanços fisiopatológicos às novas vias terapêuticas Os mecanismos patológicos da MN abriram novas portas para o tratamento nos últimos 13 anos. Em primeiro lugar, os títulos de anticorpos anti-PLA2R desempenham um papel importante na seleção de doentes para terapêutica imunossupressora, o primeiro passo no tratamento individualizado. Em segundo lugar, a terapêutica imunossupressora inespecífica é substituída ou combinada com terapêuticas mais específicas e menos tóxicas. Embora 1/3 dos doentes com síndrome nefrótica persistente não respondam ao tratamento, os anticorpos anti-CD20 (rituximab) continuam a ser um avanço na direção certa. São também necessárias terapias mais específicas orientadas para o epítopo, baseadas na imunoadsorção específica. O conhecimento crescente da estrutura molecular dos chamados epítopos antigénicos nefríticos permitiu aos investigadores conceber antagonistas dos receptores não peptídicos para serem utilizados como chamarizes para a atenuação dos anticorpos. Em terceiro lugar, os clínicos devem ter sempre presente que, mesmo que a resposta imunitária seja rápida nos doentes que respondem, a ativação total e os danos nos podócitos ainda persistem até à redução completa dos anticorpos. Assim, há muitas oportunidades para o desenvolvimento de antagonistas do complemento que bloqueiem a formação de complexos C5b-9 de ataque à membrana e de terapias citoprotectoras que favoreçam a recuperação da parede capilar glomerular. A investigação neste domínio deve ser intensificada. Conclusões Ao longo dos últimos 13 anos, os avanços no estudo da patogénese molecular da nefropatia membranosa proporcionaram aos clínicos biomarcadores sensíveis e específicos (por exemplo, anticorpos anti-PLA2R no soro e antigénios PLA2R nos depósitos imunitários), abrindo a porta à terapêutica farmacológica individualizada. Os nefrologistas terão de utilizar estes biomarcadores na conceção de futuros ensaios clínicos para a nefropatia membranosa.