Concentração na detecção, prevenção e tratamento de “super-bugs
-Interpretações e reflexões sobre as Directrizes do NHS Superbug
Resumo]
“Os superbugs são bactérias resistentes a quase todos os agentes terapêuticos eficazes, e as bactérias Gram-negativas resistentes ao carbapenem são um problema clínico importante nos últimos anos. Por conseguinte, a detecção e monitorização de carbapenemases deve ser reforçada para evitar a produção e disseminação de bactérias produtoras de carbapenemas e o uso correcto da terapia antibiótica. Muito importante a este respeito é o envolvimento da gestão do estabelecimento de saúde, o controlo da qualidade no laboratório, o uso padronizado de medicamentos antimicrobianos, e o controlo de infecções hospitalares.
[Palavras-chave] β-lactamase; carbapenemase; resistência aos medicamentos; prevenção; tratamento
A resistência bacteriana aos medicamentos causada por “superbugs” tornou-se uma questão quente a nível mundial, não só para a profissão médica mas também para o público em geral. O aparecimento da Metallo-beta-Lactamase de Nova Deli (NDM-1) é outra chamada de atenção para enfrentar o problema da resistência bacteriana aos medicamentos. Sabemos que os carbapenems (imipenem, meropenem, panipenem, biapenem, doripenem e ertapenem) alcançaram uma eficácia satisfatória no tratamento de infecções bacterianas por bactérias Gram-negativas multi-resistentes (incluindo o ultra largo espectro β-lactamase-producing, ESBL), mas com a utilização generalizada e especialmente irracional destes antibióticos de largo espectro, começaram a surgir Enterobacteriaceae resistentes ao carbapenem. Estes últimos têm características de transmissão e patogenia semelhantes a outras Enterobacteriaceae sensíveis, mas são muito difíceis de tratar uma vez infectados os pacientes. Por estas razões, o NHS desenvolveu a Orientação sobre produtores resistentes ao carbapenem (doravante referida como a Orientação do Reino Unido) – que aborda A Orientação sobre bactérias produtoras de carbapenemase-: sensibilização, controlo e tratamento de infecções, propõe métodos de detecção correspondentes, algumas medidas de controlo valiosas e medicamentos terapêuticos potencialmente eficazes, que são de boa orientação para a prática clínica na China.
I. Compreensão dos “super-bugs
O chamado “superbug” não é um termo novo, já em 2005 nas estatísticas dos Estados Unidos se verificou que a taxa de mortalidade causada pela infecção por Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) excedia a da SIDA, este conceito foi proposto, mas infelizmente este aviso não atraiu a atenção generalizada, as bactérias multi-resistentes continuam a aumentar. Em segundo lugar, “superbugs” não é um nome específico para bactérias, mas um termo genérico para um grupo de bactérias que são significativamente resistentes a quase todos os antibióticos, incluindo MRSA, enterococos resistentes à vancomicina (VRE), Staphylococcus aureus resistente à vancomicina (VRSA) e bacilos gram-negativos resistentes ao carbapenem. Os antibióticos carbapenem são utilizados como um instrumento para a prevenção da doença. A taxa de resistência aos antibióticos carbapenem, um medicamento importante para o tratamento de bacilos gram-negativos produtores de ESBL, está a aumentar com a taxa de utilização. Como resultado, estas bactérias produtoras de carbapenemas estão bem posicionadas para se tornarem recém-chegadas à família “superbug”, e o seu desenvolvimento não mostra sinais de abrandamento. Além disso, o desenvolvimento de novos medicamentos para bactérias Gram-negativas está significativamente atrasado em relação ao das bactérias Gram-positivas. As directrizes do Reino Unido fornecem conselhos sobre a gestão de bactérias Gram-negativas multi-resistentes, particularmente as Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemas.
As bactérias resistentes a Carbapenem da família das Enterobacteriaceae incluem os dois grupos principais seguintes: (i) bactérias de espectro ultra largo β-lactamase (ESBL) ou bactérias produtoras de AmpC com deficiência de proteína dos poros da membrana concomitante: a deficiência de proteína dos poros da membrana é geralmente instável e tem um valor limitado no aumento da resistência, sugerindo que estas estirpes raramente são transmitidas. Ertapenem é particularmente susceptível a este mecanismo de resistência. (ii) Bactérias produtoras de carbapenemas adquiridas: Este tipo de bactérias está em maior risco e está a propagar-se a Enterobacteriaceae que já são resistentes a antibióticos múltiplos. Vêm em três tipos moleculares: primeiro, metalloenzimas tais como IMP, VIM e NDM, todas com iões de zinco no seu local activo; segundo, uma família separada de não metalloenzimas tais como KPC e OXA-48; e terceiro, outras bactérias produtoras de carbapenemas tais como SME, IMI e SPM, mas raras (ver Quadro 1). Dados do Laboratório de Referência e Monitorização da Resistência Antibiótica do Reino Unido (ARMRL) mostram que o número de bactérias produtoras de carbapenemase aumentou quase 300 vezes em 2010 em comparação com 2003, sendo o KPC o mais comum (responsável por 2/3 dos casos), seguido pelo NDM, VIM e OXA-48, sendo o IMP menos comum. A situação na China também não é encorajadora, uma vez que os dados de vigilância da resistência CHINET 2005-2010 confirmam que a resistência bacteriana na China não é diferente do ambiente mundial e está a aumentar, com a resistência de Klebsiella pneumoniae a carbapenems também a aumentar significativamente. Não devemos ficar paralisados por isto.
Há uma transmissão generalizada entre as Enterobacteriaceae (especialmente Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli na Índia e no Paquistão).
Importado para o Reino Unido por doentes da Índia e do Paquistão através de viagens/ hospitalização/diálise.
Estão disponíveis estirpes multimodais no Reino Unido. e
A transmissão de resistência mediada por plasmídeos entre diferentes bactérias e estirpes é mais importante do que a transmissão clonal entre pacientes.
Tem havido alguns casos de infecção cruzada no Reino Unido.
VIM
Dispersa globalmente, com uma epidemia na Grécia; na sua maioria Klebsiella pneumoniae. É por vezes importado para o Reino Unido através de pacientes anteriormente hospitalizados na Grécia.
A transmissão plasmídica entre estirpes é mais importante do que a transmissão clonal entre estirpes.
IMP
Distribuição globalmente dispersa, sem correlação clara.
Transmitido principalmente por plasmídeos.
KPC
Começou nos EUA em 1999, com epidemias em Israel, Grécia e surtos em outros países europeus. Alguns casos britânicos importados por doentes viajam, mas localizados no noroeste de Inglaterra.
Em parte por transmissão plasmídica: principalmente entre Klebsiella pneumoniae, ocasionalmente para outras Enterobacteriaceae. Também transmitida por clones, incluindo Klebsiella pneumoniae ST258, que é transmitida globalmente.
OXA-48
Klebsiella pneumoniae está amplamente difundida na Turquia, no Médio Oriente e no Norte de África. Algumas estirpes foram importadas para o Reino Unido e houve um surto numa unidade de nefrologia em Londres, em Setembro de 2008.
Tanto a transmissão plasmídica como a clonal ocorreram.
II. Detecção de bactérias produtoras de carbapenemas
Para compreender a prevalência de bactérias produtoras de carbapenemas, devem estar disponíveis métodos fiáveis para a detecção de carbapenemases, mas mesmo no Reino Unido, onde existem laboratórios padrão dedicados, os métodos padrão ainda estão a ser explorados e há muitos factores que os afectam. Em primeiro lugar, as Enterobacteriaceae produtoras de carbapenemas podem ser apenas ligeiramente menos susceptíveis aos antibióticos carbapenémicos, exigindo que os laboratórios sejam mais sensíveis ao testar estirpes marginais. Em segundo lugar, a maioria das bactérias produtoras de enzimas são primariamente resistentes aos antibióticos de β-lactam, mas as portadoras do gene OXA-48 podem ainda ser susceptíveis aos antibióticos de cefalosporina, o que pode constituir um problema ao aplicar sistemas automatizados de detecção de susceptibilidade aos medicamentos. Isto sugere que os requisitos para os testes de carbapenemase são elevados, e que não há muitos laboratórios na China capazes de fazer este teste, que deve ser reforçado e normalizado, e que deve ser dada formação especial aos médicos que desejem realizar este teste para garantir a qualidade do mesmo. O país deve também estabelecer uma base laboratorial de referência, como fez o Reino Unido, para ajudar as localidades a realizar testes de produção de carbapenemas, que devem incluir: (i) confirmação do espectro antimicrobiano; (ii) identificação de espécies de carbapenemase; (iii) confirmação de surtos; e (iv) rastreio de clones de estirpes resistentes disseminadas quando prevalecem.
Nem todas as bactérias Gram-negativas precisam de ser testadas para carbapenemases na prática clínica e as recomendações das directrizes do Reino Unido estão disponíveis para a nossa referência. Sugerem que não são necessários estudos para: (i) Aspergillus spp. resistentes apenas ao imipenem, que têm uma hipersusceptibilidade inerente; (ii) Enterobacter spp. resistentes às cefalosporinas e baixos níveis de ertapenem mas sensíveis ao imipenem e meropenem, que normalmente têm uma produção de enzimas AmpC e uma permeabilidade reduzida da membrana. (iii) Fusobacterium ou Pseudomonas aeruginosa resistentes ao carbapenem, a menos que estas bactérias tenham altos níveis de resistência (por exemplo, possam crescer em meios carbapenem) ou sejam positivas para um teste de sinergia etilenodiaminotetracético (EDTA)-imipenem, este último sugerindo a presença de metalloenzimas. A adequação destas sugestões à nossa situação tem ainda de ser confirmada pelos nossos próprios dados.
Actualmente, as carbapenemases são detectadas pelo teste “Hodge” (ver Figura 3) e pelo teste sinérgico, mas estes métodos não têm critérios de interpretação claros e são, portanto, apenas para referência.
1. teste “Hodge” (Folha Trevo) (Figura 3): ① Escherichia coli NCTC10418
(ou ATCC25922) numa placa de ágar para o teste de papel sensível a drogas; (ii) a estirpe de teste é inoculada do centro da placa para o ágar cortando ou formando uma faixa profunda em três braços igualmente divididos a 120°; (iii) comprimidos de papel contendo 10ug cada um de imipenem, meropenem e ertapenem são colocados na extremidade de cada um dos três braços; (iv) a depressão do círculo de inibição indica que a estirpe de teste é resistente aos antibióticos carbapenem. Vale a pena notar que a leitura dos resultados é subjectiva e a enzima AmpC pode mostrar resultados falsos positivos fracos.
2. testes de sinergia (Figura 4): (i) as metallo-carbapenemases (IMP, NDM, VIM) podem ser inibidas por EDTA ou ácido 2,6-piridinadicarboxílico; (ii) a sinergia entre carbapenems e EDTA sugere a presença de metallo-beta-lactamases (MBL), que podem ser detectadas por Etests ou testes de papel duplos; (iii) notar que os resultados falso positivos são frequentemente vistos para P. aeruginosa e A. baumannii, mas são raros para Enterobacteriaceae. As enzimas KPC são inibidas pelo ácido bórico e o efeito sinérgico das fatias de papel de ácido bórico e das fatias duplas de papel imipenem sugere a presença de KPC.
III. Medidas para reduzir o risco de dispersão da carbapenemase
A forma mais eficaz de eliminar as bactérias produtoras de carbapenemas é prevenir o desenvolvimento de resistência aos medicamentos, incluindo a administração de antibióticos, o controlo de infecções e o uso racional de antibióticos. A situação actual no nosso país tende a concentrar-se mais no tratamento do que na prevenção, e quando são mencionadas medidas preventivas, estas são abstractas e carecem de capacidade de acção. As directrizes do Reino Unido enumeram muitas medidas preventivas específicas, tais como ênfase na liderança e no envolvimento e apoio da gestão, e medidas específicas de controlo de infecções, que são dignas da nossa consideração.
A gestão de medicamentos antimicrobianos é uma medida importante para reduzir as bactérias resistentes aos medicamentos, o que é uma deficiência na China, e mesmo que existam regras e regulamentos, estes são muitas vezes inexistentes e difíceis de implementar. As directrizes do Reino Unido recomendam a formação de equipas multidisciplinares locais para assegurar a implementação de medidas de gestão, promovendo assim a utilização racional e segura de medicamentos antimicrobianos e reduzindo a incidência e propagação da resistência. Na China, o Ministério da Saúde está prestes a emitir “Medidas de Gestão de Medicamentos Antibacterianos”, que terão um impacto profundo na utilização racional de antibióticos na China.
A endoscopia tornou-se uma ferramenta importante para o diagnóstico e tratamento clínico, e as directrizes do Reino Unido salientam especificamente o impacto dos procedimentos endoscópicos na infecção, uma vez que se sabe que a endoscopia e procedimentos relacionados levam à propagação de bactérias resistentes aos medicamentos, por exemplo, houve vários relatos de transmissão associada à endoscopia de estirpes resistentes ao carbapenem no Reino Unido e em França. Por conseguinte, é também importante educar o pessoal sobre estes riscos e adoptar procedimentos cuidadosos, e prestar especial atenção à desinfecção ou protecção de outros equipamentos utilizados com endoscópios, tais como câmaras fotográficas, que não são normalmente desinfectadas de forma rotineira.
IV. Tratamento de infecções bacterianas produtoras de carbapenemas
A maioria das bactérias produtoras de carbapenemas são extremamente resistentes aos fármacos e há poucos fármacos disponíveis. Em 2010, o Ministério da Saúde da China emitiu as “Guidelines for the Treatment of NDM-1 Pan-resistant Enterobacteriaceae Infections (Trial Version)”, que recomendava seis classes de medicamentos, incluindo tigeciclina, polimixinas, carbapenems, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e fosfomicina, para o tratamento de infecções causadas por bactérias produtoras de NDM-1, e formulou protocolos de tratamento para pacientes com infecções leves a moderadas e graves. Contudo, a prática clínica é necessária para testar se isto é razoável. Por exemplo, os aminoglicosídeos e as fluoroquinolonas, que são geralmente resistentes ao NDM, são recomendados nas nossas directrizes, mas são descritos muito sucintamente e não são muito operacionais. As directrizes do Reino Unido fornecem uma descrição detalhada dos agentes terapêuticos recomendados, incluindo vantagens e limitações, e dão indicações para o ensaio, em condições específicas, de medicamentos normalmente insensíveis, que podem ser utilizados como referência para o nosso tratamento, como se segue.
1. β-lactams: as bactérias são geralmente resistentes a todos estes medicamentos, mas certos medicamentos podem ser considerados para ensaio: ① aminotrans: estáveis às metalocarbapenemases (incluindo IMP, VIM e NDM), mas a maioria das bactérias produtoras de enzimas são resistentes devido à produção concomitante de AmpC ou ESBL; os aminotrans são instáveis às não-metallocarbapenemases como a OXA-48 e KPC. ②Ceftazidime, cefotaxima e aminotransomida: ainda activos contra Enterobacteriaceae que produzem OXA-48 mas não AmpC ou ESBL; ③Timocillin: relativamente estáveis contra enzimas KPC, mas a maioria dos valores de MIC estão ligeiramente fora da gama de doses permitidas (2g, q12h); ④β inibidores da lactamase: todos os medicamentos actuais não inactivam as carbapenemases; ⑤Carbapenems: resistentes a alguns (5) Carbapenems: ainda activos contra algumas bactérias produtoras de enzimas de baixo nível (<4mg/l).
2. aminoglicosídeos: as bactérias são geralmente resistentes a todos estes medicamentos: (i) NDM-1 que produzem estirpes: geralmente contêm 16S-rRNA metileterase, o que torna as bactérias resistentes a todos os aminoglicosídeos actualmente disponíveis clinicamente; (ii) KPC que produzem Klebsiella pneumoniae (ST258): a maioria é sensível à gentamicina, mas não a outros aminoglicosídeos; (iii) KPC, VIM, IMP e OXA -48 que produzem estirpes: devido à multifuncionalidade -48 estirpes enzimáticas: a resistência aos aminoglicosídeos é altamente variável devido à acção de enzimas modificadoras multifuncionais. A isopamisina é eficaz contra alguns isolados, embora estes isolados sejam resistentes a outros aminoglicosídeos.
Polimixina, tigeciclina, fosfomicina: as drogas mais frequentemente eficazes testadas in vitro, mas todas têm limitações. A dose precisa de ser ajustada de acordo com o doente e o local da infecção, seguindo o princípio de “maior segurança” em vez de “menor eficácia possível”, e o regime deve ser normalizado de acordo com o tipo de infecção.
Não disponível no Reino Unido, mas os farmacêuticos podem importar o medicamento.
Outros: Alguns isolados são sensíveis a outros antibióticos tais como cloranfenicol, ciprofloxacina e cotrimoxazol. No entanto, a maioria das bactérias produtoras de enzimas são resistentes a estes medicamentos.