A resistência bacteriana tornou-se um grande problema no tratamento de doenças infecciosas clínicas, e o uso irracional de antibióticos é uma causa importante de resistência bacteriana, e se não prestarmos atenção a este problema, não teremos medicamentos disponíveis num futuro próximo. Portanto, a utilização racional dos antibióticos é da responsabilidade comum de cada um de nós, trabalhadores da saúde clínica.
I. Introdução
O último desenvolvimento em terapia antibiótica é orientar o uso de medicamentos de acordo com a sua farmacocinética e farmacodinâmica. PK é a farmacocinética dos antibióticos, que se refere aos processos metabólicos de absorção, distribuição e excreção do medicamento no organismo; PD é a farmacodinâmica dos antibióticos, que se refere à forma como o medicamento exerce o seu efeito bactericida no organismo.
1. PK/PD de antibióticos: De acordo com os parâmetros PK/PD de antibióticos, os antibióticos podem ser divididos nos seguintes dois tipos principais: (1) dependentes da concentração: os parâmetros para avaliar tais medicamentos são: ① a relação do pico de concentração sérica do medicamento (Cmax) e a concentração inibitória bacteriana mínima (MIC) após a dosagem – Cmax/ MIC, quando a razão é >8-10, a actividade antibacteriana destes medicamentos é a mais forte; ② a razão da área sob a curva (AUC) e a concentração inibitória mínima (MIC) de bactérias após administração – AUC/MIC (também chamada AUIC), quando a razão é >30 (cocos gram-positivos) ou >125 (bacilos gram-negativos), a actividade antibacteriana destes medicamentos é a mais forte. Tais medicamentos têm a mais forte actividade antibacteriana. (2) Dependente do tempo: O parâmetro utilizado para avaliar estes medicamentos é a percentagem de tempo que a concentração sérica está acima da MIC bacteriana durante o intervalo de dosagem após a administração (T>MIC), e a actividade antibacteriana destes medicamentos é mais forte quando >40%. 2. Os medicamentos antibacterianos são classificados de acordo com PK/PD como
(1) antibióticos dependentes da concentração: o efeito bactericida sobre as bactérias patogénicas depende do pico de concentração, tais como aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, cetolactonas, anfotericina B, etc. Os principais parâmetros de referência são: AUC0-24/MIC (AUIC), Cmax/MIC.
(2) Antibióticos dependentes do tempo: o efeito antibacteriano está intimamente relacionado com a duração da acção com bactérias, por exemplo, a maioria β-lactams, lincomicina, oxazolidinonas, sendo os parâmetros principais: T>MIC.
(3) Dependente do tempo mas com uma maior duração da actividade antibacteriana: a actividade antibacteriana de alguns fármacos depende tanto do tempo como da concentração e do efeito pós-antibiótico (EAP), por exemplo, fármacos que são principalmente dependentes do tempo mas têm EAP ou uma longa semi-vida de eliminação (T1/2), tais como estreptomicina, tetraciclinas, carbapenems, glicopeptídeos, macrólidos, antifúngicos azóicos, sendo os parâmetros principais: T>MIC, PAE, T1/2, AUC/MIC.
II. medicamentos antibacterianos da classe das quinolonas
Esta classe de medicamentos tem muitas vantagens, mas também tem muitas deficiências, há uma certa tendência para o abuso, deve ser notada: ① é um antibiótico típico dependente da concentração; ② normalmente a dose total deve ser dada uma vez.
1. uma nova classificação de quinolonas.
Referimo-nos à terceira e quarta gerações de fluoroquinolonas como neoquinolonas porque a sua actividade antibacteriana se estende aos cocos positivos, a sua farmacocinética é caracterizada por uma meia-vida prolongada e aumento da AUC, e são medicamentos antibacterianos mais típicos dependentes da concentração que são mais adequados para uma dose única diária. Da perspectiva das infecções respiratórias comunitárias, como os seus agentes patogénicos comuns são Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, e agentes patogénicos atípicos como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae e Legionella pneumophila, e o espectro antibacteriano das fluoroquinolonas de terceira e quarta gerações podem cobrir estes agentes patogénicos, são também referidos como medicamentos antibacterianos respiratórios de quinolonas.
2. parâmetros PK/PD para seleccionar medicamentos antibacterianos de quinolona: (1) Para alcançar o efeito antibacteriano desejado: AUIC: deve ser >100-125 para bactérias G- e >30 para bactérias G+; Cmax/MIC deve ser >8-10 e para reduzir a resistência: Cmax/MIC deve ser >8-10. (2) AUIC é o parâmetro chave PK/PD para a eficácia antibiótica dependente da concentração e é mais utilizado principalmente para avaliar as fluoroquinolonas. (3) Quinolones antibacterianos: AUIC < 125, depuração bacteriana < 30%; AUIC > 125, depuração bacteriana até 80%; valor crítico AUIC > 125; portanto, para G+ cocci, doentes imunologicamente sãos: AUIC ≥ 30; G-bacilli, doentes imunologicamente comprometidos: AUIC ≥ 100 (125). (4) Cmax/MIC é também um parâmetro-chave PK/PD para a eficácia antibiótica dependente da concentração, geralmente utilizado para avaliar a eficácia dos antibióticos aminoglicosídeos: Cmax/MIC 8-12, eficiência clínica 90%; valor crítico: Cmax/MIC 10-12.
3.How para escolher as quinolonas? (1) Moxifloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina? — Se se considerar mais provável o uso de cocos gram-positivos, escolha um quaternário como “moxifloxacina”; se se considerar mais provável o uso de varas gram-negativas, escolha uma segunda geração como “ciprofloxacina”; Se for difícil determinar que bactéria é mais provável, escolher “levofloxacina”. (2) Desvantagens das quinolonas: espectro antibacteriano relativamente estreito, concentração sanguínea relativamente baixa, resistência bacteriana, reacções adversas, e muitas interacções medicamentosas.
①Quinolones que foram retirados do mercado neste momento.
Quinolonas retiradas do mercado devido a reacções adversas
② Reacções adversas comuns e interacções medicamentosas: efeitos secundários gerais: reacções gastrointestinais, erupções, etc., sistema nervoso central; efeitos secundários: fototoxicidade – pefloxacina, esparfloxacina; toxicidade das cartilagens articulares; hepatotoxicidade; cardiotoxicidade; interacções medicamentosas: tais como interacções com teofilina, anti-inflamatórios não esteróides; outros.
4, o uso de quinolonas: medicamentos antibacterianos quinolonas devido aos medicamentos típicos dependentes da concentração, pelo que o método de administração é geralmente administrado uma vez por dia, como a levofloxacina, de acordo com a gravidade da doença, pode ser utilizado 0,3 / tempo, 0,5 / tempo, 0,75 / tempo, mas são administrados uma vez por dia, independentemente da administração oral ou intravenosa. O mesmo é válido para a moxifloxacina, 0,4/dose, administrada uma vez por dia, quer por via oral ou intravenosa. A excepção é a ciprofloxacina, que devido ao seu desenvolvimento precoce e curta semi-vida de eliminação, ainda requer a dosagem dividida na dose habitual de 0,2/dose, uma vez a cada 8 a 12 horas, e em casos graves 0,4/dose, uma vez a cada 8 a 12 horas. 5. Aplicação irracional de quinolonas.
① para doentes com infecções prévias do SNC e historial de epilepsia; ② para crianças, mulheres grávidas e lactantes; ③ como medicamento anti-tuberculose de primeira linha; ④ quando uma quinolona não é eficaz, substituir a utilização de outra quinolona; ⑤ por aminofilina, cafeína e anticoagulantes orais (Warfarin, etc.) ao mesmo tempo (quinolonas tradicionais); ⑥ com preparações ácidas contendo alumínio e sal de magnésio e agentes anti-inflamatórios não esteróides Utilização combinada.
(3) β-lactam antibióticos estes antibióticos têm geralmente concentrações sanguíneas elevadas, um amplo espectro antibacteriano, forte poder bactericida, baixa toxicidade, mas deve ser notado: ① o aumento das estirpes resistentes aos medicamentos; ② a concentração de tecido pulmonar é frequentemente apenas uma fracção da concentração sanguínea, para evitar a toxicidade sob a premissa de aumento de dose apropriada; ③ é um antibiótico típico dependente do tempo, a dose total deve ser dividida em doses; ④ atenção às reacções alérgicas. (i) β-lactam antibióticos incluem penicilinas, cefalosporinas e atípicas β-lactams. 1. Penicilinas: (1) Penicilinas naturais: ① Penicilina G: espectro estreito, principalmente para cocos gram-positivos; (2) Penicilina resistente a enzimas: Penicilina V, que pode ser tomada oralmente, produzida na Alemanha; (3) Preparações de longa duração de penicilinas naturais: penicilina procaína, penicilina G (penicilina de longa duração de acção). (2) Penicilina semi-sintética resistente à penicilina: utilizada principalmente para infecções por Staphylococcus aureus resistente à penicilina G, mas Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) não é eficaz. ① Meticilina (Neosporin I); ② Benzoxicilina (Neosporin II); ③Ethoxynaphthacillin (Neosporin III); ④Cloxacillin (o-cloropenicilina); ⑤ Flucloxacilina (flucloxacillin); ⑥Dicloxacillin (dicloxacillin). (3) Penicilina semi-sintética de largo espectro: acção reforçada contra bactérias gram-negativas, instável contra β-lactamase, ineficaz contra MRSA, existem actualmente quatro gerações de produtos. ①First geração: aminopenicilina, largo espectro, coccus, bacilo geral, Pseudomonas aeruginosa ineficaz: ① ampicilina; ② amoxicilina. ②Second geração: carboxi penicilina, expandida contra bacilos gram-negativos, eficaz contra Pseudomonas aeruginosa, mas não forte; algum efeito sobre bactérias anaeróbias. Ticarcilina. ③Third geração: penicilina à base de ureia, forte contra Pseudomonas aeruginosa; eficaz contra bactérias anaeróbias, e cocci: piperacilina. ④ Quarta geração: penicilina de base amidina, eficaz para bacilos negativos, pobre para cocos positivos; resistente a Pseudomonas aeruginosa: meticilina. 2, cefalosporinas: os antibióticos cefalosporinos são antibióticos semi-sintéticos de largo espectro, cujo núcleo principal é o ácido cefalosporínico 7-amino obtido por clivagem da cefalosporina C. Tem as vantagens de forte acção antibacteriana, resistência à penicilinase, elevada eficácia clínica, baixa toxicidade, reacções alérgicas menos graves do que as penicilinas, etc. As cefalosporinas estão actualmente divididas em quatro gerações de acordo com o seu espectro antibacteriano, estabilidade a β-lactamases e actividade antibacteriana contra bacilos Gram-negativos.
(1) A primeira geração: boa para bactérias Gram-positivas, ligeiramente mais forte que a segunda geração, significativamente mais forte que a terceira geração; pobre para bacilos Gram-negativos, ineficaz para bactérias Enterobacteriaceae; fraca estabilidade para a β-lactamase; certa toxicidade para o rim. tais como cefadroxil, cefazolina, cefradina, etc.
(2) Segunda geração: ligeiramente pior ou semelhante à primeira geração para bactérias Gram-positivas; mais forte do que a primeira geração para bactérias Gram-negativas, mas não tão forte como a terceira geração; ineficaz para Pseudomonas aeruginosa; mais estável para β-lactamase; menos tóxica para o rim. tais como cefamandole, cefotiam, cefuroxime, cefaclor, cefprozil, etc.
(3) Terceira geração: efeito fraco sobre bactérias Gram-positivas, forte actividade antibacteriana sobre bactérias Gram-negativas, algumas variedades têm forte efeito sobre Pseudomonas aeruginosa; altamente estável a β-lactamase; basicamente não tóxica para os rins. Tais como cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefmenoxima, cefsulodina, cefodizima, cefpiramida, cefadroxil, cefdinir (para uso oral), etc.
(4) Quarta geração: Em comparação com as três gerações de cefalosporinas, tem um espectro antibacteriano expandido, especialmente para os cocos G+, maior concentração sanguínea e maior capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica; é altamente estável a β-lactamases, especialmente à enzima AmpC; é actualmente recomendada clinicamente para meningite bacteriana, pneumonia hospitalar, pneumonia associada à ventilação mecânica, sepse, co-infecção por deficiência de granulócitos e pneumonia grave adquirida na comunidade. Por exemplo, cefepime (cefpimet), cefpirome, cefazolin.
3, atípico β-lactam antibióticos (1) cefalosporinas: espectro antibacteriano e a segunda geração de cefalosporinas semelhantes, a estabilidade da β-lactamase é mais forte que a maioria das cefalosporinas; caracterizada por forte actividade antibacteriana contra bactérias aeróbias e anaeróbias. Tais como cefoxitina, cefmetazole, cefotetan, ceflazone, cefminox. (2) Carbapenems: Têm um amplo espectro antibacteriano e podem cobrir quase todas as bactérias aeróbicas gram-positivas e negativas comuns (incluindo enterococos e pseudomonas, etc.) e patogénicos anaeróbicos, com forte actividade antibacteriana. Imipenem (Imipenem, Tylenol): facilmente inactivado pela dipeptidase renal, pelo que necessita de adicionar cistatina (inibidor da desidrogenase renal, 1:1); ② Meropenem (Mepin): estável à peptidase renal, não necessita de adicionar inibidor da enzima renal; ③ Panipenem (Kebenin): necessita de adicionar betamilão (1:1), este último pode reduzir a acumulação de panipenem no tecido renal e reduzir a sua nefrotoxicidade; ④ Biapenem (5) Dolidipenem. (3) Penicilinas: Faropenem. (4) β-lactamase inibidores e suas combinações: nenhuma ou apenas fraca actividade antibacteriana por si só; forte inibição de β-lactamase produzida por muitas bactérias. β inibidores da lactamase: ①clavulanic ácido (ácido de haste): apenas actividade antibacteriana fraca; ②sulbactam (penicilina sulfona): quase nenhuma actividade antibacteriana por si só, a inibição das enzimas é apenas 1/2 a 1/4 do ácido de haste, mas tem um efeito especial, um único fármaco é eficaz contra bacilos imóveis resistentes a pan-resistência; ③tazobactam (triazobactama): a força de inibição das enzimas é melhor do que a do sulbactama e do ácido de haste. β-lactam/ combinação de inibidores de enzimas: ①clavulanic ácido + amoxicilina (Amytin) (1:2 a 1:14) ②clavulanic ácido + ticarcilina (Temetin) (1:30, 1:15) ③sulbactam + ampicilina (Ulixin) (1:2) ④sulbactam + cefoperazona (Sulphen) (1:1) ⑤triazobactam + piperacilina (Tegytherin) (1:8) ⑥sulbactam + (1:4) (7) Sulbactam + Amoxicilina (Tebamicina) (1:2, 1:1) (8) Sulbactam + Piperacilina (Termectina) (1:2) (9) Sulbactam + Meloxicilina (Hanguang) (1:4) (10) Sulbactam + Ceftazidima (11) Triazolbactam + Ceftazidima (12) Triazolbactam + Cefoperazona (Kesut) (1:4) (ii) β-lactam antibióticos -Parâmetros farmacodinâmicos dos antibióticos dependentes do tempo
1. T>MIC limiar.
2. maximização de %T>MIC: aumentar a quantidade por dose; aumentar o número de doses diárias; prolongar a duração da dose ou da dose contínua.
(C) β-lactam métodos de aplicação de antibióticos ① medicamentos antibacterianos dependentes do tempo, o ponto é T>MIC; assim deve ser dividido em doses, geralmente 6-8 horas uma vez, e não defende o método de dosagem Bid ou Tid; apenas alguns casos ou ligeiros podem ser 12 horas uma vez, tais como cefepime; apenas ceftriaxona e ertapenem devido à longa meia-vida, os doentes ligeiros podem ser administrados uma vez por dia. ②Change o método de administração; geralmente os antibióticos são doseados por via intravenosa em cerca de meia hora, se a duração da administração intravenosa for prolongada para 2-3 horas, isto pode aumentar a T>MIC, aumentando potencialmente a eficácia e ajudando a ultrapassar as limitações da resistência bacteriana. Alguns autores também sugeriram que a administração intravenosa contínua pode também aumentar a T>MIC de tais medicamentos, tais como meropenem, onde é dada uma dose de carga seguida de bombeamento intravenoso contínuo, aumentando novamente a eficácia.
(iv) Aplicação irracional de β-lactam antibióticos
(i) utilizando cefalosporinas de terceira geração como primeira escolha para o tratamento de “pneumonia adquirida na comunidade”; (ii) alternando entre medicamentos similares quando um medicamento não é eficaz; (iii) utilizando cefoperazona e outras cefalosporinas contendo a estrutura de cadeia lateral do metetrazol em doentes com tendências a sangrar; (iv) utilizando cefazolina em combinação com aminoglicosídeos (por exemplo, amikacina) (iv) combinar cefazolina com aminoglicosídeos (por exemplo amikacina) em idosos ou em doentes com insuficiência renal subjacente; (v) não prestar atenção ao questionamento da história de alergia à penicilina, com uma alergia cruzada de 10% entre cefalosporinas e penicilina; (vi) administrar antibióticos beta-lactâmicos dependentes do tempo em doses elevadas uma vez por dia.