A zigomicose é uma doença inflamatória rara causada por um fungo do subfilo Zigomicetos, que pode afectar a cavidade nasal, seios nasais, órbitas, cérebro, pulmões, tracto gastrointestinal e pele, e pode também causar disseminação sistémica; é uma infecção fúngica com início rápido, progressão rápida e uma elevada taxa de mortalidade (mais de 50%), e só raramente se manifesta como uma infecção crónica, pelo que os doentes raramente são diagnosticados durante a vida É frequentemente encontrada no exame post-mortem. Devido às diferentes formas de classificação dos fungos, a micose articulada é também conhecida como mucormicose, ficomicose ou hifomicose [1].
[Pathogenesis].
O organismo causador da doença fúngica articulada é um fungo no subfilo Fungos Articulados, um fungo saprofítico ubíquo que se divide em duas ordens, nomeadamente Fungos Articulados e Tricófito. No costume tradicional, a maioria dos autores divide a ordem Trichoderma em três ordens (ou duas ordens de Trichoderma e Trichoderma), nomeadamente Trichoderma, Entamoeba e Entamoeba. Uma variedade de fungos no subfilo Zigomicetos pode causar zigomicose, e a maior parte da zigomicose clínica é causada por fungos no subfilo Zigomicetos – Zigomicetos – Trichoderma, mas clinicamente não é fácil de separar, pelo que o agente causador da zigomicose pode ser colectivamente chamado Zigomycose ou Trichoderma ( Mucoraceae); as lesões causadas por Trichoderma chamam-se Trichoderma, e as causadas por Trichoderma e Mucoraceae chamam-se juntas Zygomycete. Trichoderma é uma das maiores ordens na classe dos fungos articulados, pode causar bactérias patogénicas da doença fúngica articulada são Trichoderma, Rhizopus, Mucor, Platygomycetes, Bolor de garrafa, pequeno grama de bolor com martelo prateado, bolor de cabeça comum, bolor de esporos, etc., mas as bactérias patogénicas mais comuns relatadas na literatura são quatro espécies (género): Rhizopus, Trichoderma (Mucor), Platygomycetes (Absidia) e pequeno grama de bolor com martelo prateado Silverhamella (Cunninghamella). Trichoderma pode ser cultivado na maioria dos meios (por exemplo, meio de ágar, meio de chocolate e meio de ágar sabouraud) a 25-55°C. Microscopicamente, a estrutura especial de Trichoderma é um micélio largo (10-50um) com espessura irregular, paredes finas e pouca separação, acompanhado por ramificações de ângulo recto, com ramificações de micélio em ângulos que vão de 45° a 90° [2]. Os insectos, protozoários e nemátodos são os principais parasitas dos fungos Entamoeba, e os únicos agentes patogénicos que podem causar doenças fúngicas articulares são Otomycetes e Frommycetes. As apreensões são abundantes na natureza e encontram-se normalmente em quase qualquer matéria orgânica que entra em contacto com o ar, como no pão, fruta, vegetais, solo e fertilizantes, e em menor grau em plantas ou animais em decomposição. As bactérias de emenda podem ser isoladas da cavidade nasal, fezes e expectoração de pessoas saudáveis. No entanto, a patogenicidade do Seizobium é fraca e raramente causa doenças nos seres humanos, mesmo em doentes gravemente imunocomprometidos ou transplantados de órgãos, e a Seizobacteriose é uma infecção patogénica condicional muito rara [1].
[Epidemiologia].
O primeiro caso de triquinose pulmonar foi relatado em 1855 por Kurchenmeister, um alemão, num paciente com cancro do pulmão combinado com uma infecção por triquinela. Clinicamente, a micose articular pulmonar é incomum, mas a incidência tem vindo a aumentar nos últimos 20 anos. Um inquérito do Anderson Cancer Research Center no Texas, EUA, mostrou que a incidência de infecção por Trichoderma mais do que duplicou de 8/100.000 em 1989-1993 para 17/100.000 em 1994-1998[3]. Eucker et al[4] relataram que a Trichoderma ficou em terceiro lugar nas infecções fúngicas invasivas, para além da Aspergilose e candidíase. Na China, o Peking Union Medical College Hospital investigou o espectro patogénico das infecções fúngicas pulmonares de 1986 a 1998, e a incidência de infecção por Trichophyton pulmonar classificou-se em 3º lugar após Candida e Aspergillus, com 3,9%. 2002-2006, o espectro patogénico das infecções fúngicas pulmonares foi novamente investigado, e entre 97 doentes confirmados, clinicamente diagnosticados e propostos, a incidência foi da ordem de Aspergillus, Cryptococcus, Trichophyton e Candida, e a incidência de infecção por Trichophyton pulmonar A taxa de incidência foi de 5,2%; se apenas os pacientes com diagnóstico confirmado e clínico fossem contados, a taxa de incidência de infecção por Trichoderma pulmonar era de 8,1% [5]. Dos 75 casos de infecções fúngicas profundas diagnosticadas por autópsia no Hospital Geral PLA de 1955 a 1991, a incidência foi da ordem de Aspergillus (53,5%), Candida (33,3%), Cryptococcus neoformans (6,9%) e Trichoderma (5,8%), e Trichoderma invadiu principalmente os pulmões. A incidência global da triquinose varia de 8,3% a 13% [2].
A doença causada pelos congéneres é na sua maioria esporádica, sem restrições de idade, sexo, raça ou clima, e não é infecciosa. No entanto, alguns autores relatam que as infecções por Trichoderma pulmonar são mais comuns nos homens, com uma proporção de homens para mulheres de cerca de 2,3 para 3:1. Alguns investigadores acreditam que as infecções por Trichoderma estão relacionadas com a estação do ano, tais como Funada e Matsuda no Japão relataram 7 casos de infecções por Trichoderma pulmonar, 6 casos ocorreram entre Agosto e Setembro, que podem estar relacionados com a temperatura de crescimento adequada de Trichoderma (25~55℃) [2].
[Pathogenesis].
Trichoderma é uma bactéria condicionalmente patogénica, e os factores comuns que podem induzir clinicamente a spliceomicose são os seguintes: ① doenças metabólicas: diabetes mellitus, especialmente pacientes com cetoacidose; ② utilização de medicamentos imunossupressores; ③ utilização a longo prazo de medicamentos antibacterianos de largo espectro; ④ úlceras gástricas e duodenais; ⑤ tumores malignos; ⑥ imunodeficiência congénita ou adquirida. Assim como queimaduras graves, traumas, ventilação mecânica, várias consultas de trauma, hemodiálise, etc. Em 1999, Lee et al [6] investigaram 87 doentes com triquinose pulmonar e descobriram que 76 (87%) tinham factores de risco subjacentes e apenas 11 (13%) não tinham doença subjacente. tedder et al [7] analisaram 255 casos de triquinose pulmonar e descobriram que, destes, a triquinose maligna doença hematológica em 37% e diabetes em 32%, seguida de insuficiência renal crónica e transplante de órgãos; em vez disso, os pacientes com tumores sólidos raramente tiveram tricomicose pulmonar secundária. Entre os pacientes de transplante de órgãos, a incidência de infecção pós-operatória com triquinose é maior nos receptores de transplante de fígado.
O portal da invasão para a doença da farpa respiratória (seio, pulmão) é o tracto respiratório, e a maioria dos pacientes ficam infectados como resultado da inalação de esporos transportados pelo ar; os esporos inalados são depositados na cavidade nasal causando a doença da farpa cerebral nasal e nos alvéolos causando a doença da farpa pulmonar, enquanto a infecção secundária de origem hematogénica é relativamente improvável. Em populações imunocomprometidas, a incapacidade dos fagócitos de engolir bactérias patogénicas e a reduzida capacidade das células T de matar células alvo, devido à imunidade natural do organismo, bem como a barreiras imunitárias adquiridas inadequadas, permite que as estilhaçaduras colonizem facilmente as vias respiratórias e causem inflamação [8]. Um aumento do ferro sem soro favorece também o crescimento de bactérias de emenda. O pH sérico normal (pH 7,35-7,45) inibe o crescimento de S. spliceum. Na diabetes, especialmente na cetoacidose, o pH sérico diminui, a capacidade da ferritina para transportar ferro é inibida, e o ferro livre de soro aumenta, o que é necessário para o crescimento de S. spliceum, que pode usar ferro livre para promover o seu próprio crescimento. Além disso, o ambiente rico em açúcar e ácido é também propício ao crescimento e multiplicação do S. spliceum, para que os doentes com acidose diabética possam facilmente progredir para a septicemia pulmonar após a inalação de esporos de S. spliceum [2].
Uma vez invadido o tecido pulmonar de uma pessoa susceptível, a bactéria rapidamente brota e cresce um grande número de hifas e propaga-se rapidamente aos tecidos circundantes; a bactéria tem uma forte capacidade de invadir os vasos sanguíneos e as hifas invadem as paredes dos vasos sanguíneos para formar trombos, causando isquemia, hipoxia e acidose nos tecidos distais ao enfarte, resultando em necrose hemorrágica local. A bactéria também pode envolver o cérebro e vários órgãos do corpo através da corrente sanguínea. As lesões progridem frequentemente a um ritmo alarmante e não são facilmente detectadas, resultando numa elevada taxa de mortalidade. Infiltração, trombose e necrose são as alterações características da micose articulada. Microscopicamente, as lesões mostram um processo inflamatório agudo com necrose grave e septicalização do tecido, um grande número de macrófagos, bem como infiltração de neutrófilos e eosinófilos, hiperplasia intersticial do tecido fibroso e espessamento da parede capilar. Um grande número de micélios está presente na área da lesão, incluindo a área necrótica, parede do vaso, lúmen do vaso e trombo, mas raramente são vistos granulomas, o que é uma alteração característica da doença [1].
[Apresentação clínica].
Na prática clínica, existem seis grandes tipos de bacteriose articular baseada no local da lesão e na apresentação clínica do doente: bacteriose articular pulmonar, bacteriose articular cerebral nasal, bacteriose articular gastrointestinal, bacteriose articular disseminada, bacteriose articular cutânea e bacteriose articular do sistema nervoso central primário.
1, bacteriose da convulsão pulmonar: O pulmão é o segundo órgão mais afectado depois do cérebro, mas a prevalência é muito inferior à da bacteriose da convulsão rinocerebral. A prevalência está a aumentar nos últimos anos com a propagação das UCIs. Os sintomas da micose pulmonar são inespecíficos e têm geralmente um início agudo ou subagudo, geralmente grave, com tosse, expectoração, dispneia e febre (sobretudo hipertermia persistente), por vezes com um aumento súbito da temperatura. O aparecimento crónico (sintomas que duram mais de 30 dias) é menos comum. Em quase todos os doentes há trombose e enfarte dos vasos sanguíneos no local da lesão, pelo que a hemoptise e dores torácicas relativamente fortes estão frequentemente presentes. Lee et al[6] resumiram as manifestações clínicas de 87 casos de infecção por Trichophyton pulmonar, sendo a febre (63%), tosse (61%), dores no peito (37%), dispneia (29%) e hemoptise (26%) os sintomas comuns. As manifestações clínicas comunicadas na China foram tosse (89%), febre (85%), hemoptise (63%), dores no peito (26%) e falta de ar (26%). Aqueles com patologia subjacente são responsáveis por 70% dos casos, com uma taxa de mortalidade de 63% [2]. Os doentes diabéticos raramente desenvolvem doenças de sequestro pulmonar e têm um mau prognóstico quando o fazem. Além disso, os doentes com doença fulminante de fragmentação pulmonar são susceptíveis à disseminação hematogénica, que ocorre normalmente no sistema nervoso central, tracto gastrointestinal, baço, rins, coração e fígado, e é quase sempre fatal, sendo os doentes geralmente moribundos no prazo de 2 semanas.
A imagem do tórax (especialmente a TAC do tórax) pode mostrar sombras infiltrativas ou nodulares únicas ou múltiplas, por vezes com alterações em forma de cunha, com predilecção pelos lobos superiores, que podem ser afectados simultaneamente em ambos os pulmões, e menos frequentemente nos lobos inferiores. Alguns doentes têm pneumonia intersticial ou alterações semelhantes à massa, únicas ou múltiplas, e podem apresentar sinais de auréola, sinais crescentes e cavidades, com realce marginal após injecção de contraste e derrame pleural ocasional. A hipoxemia pode ser observada se a lesão pulmonar for extensa.
2, Outros tipos de doença das farpas: 1) doença das farpas disseminada: é uma infecção que ocorre em dois ou mais sistemas de tecidos distantes, mais frequentemente nos pulmões e no sistema nervoso central. Há pouca esperança de sobrevivência devido à dificuldade de diagnóstico. (ii) Doença da lasca cerebral nasal: é o tipo clínico mais comum, representando mais de 75% de todas as doenças da lasca. Tem um início rápido, progride rapidamente e é muito agressivo. As bactérias patogénicas invadem os seios paranasais e o palato através da cavidade nasal e depois espalham-se perifericamente para as órbitas ipsilaterais, globos oculares, tecidos moles intraorbitais, vasos sanguíneos e nervos, causando eventualmente a patologia do sistema nervoso central. (iii) Doença da farpa gastrointestinal: extremamente rara, ocorrendo mais frequentemente em doentes com desnutrição grave e anomalias gastrointestinais, possivelmente como resultado da ingestão de alimentos contaminados com esporos fúngicos durante a alimentação. As principais manifestações são dor e febre abdominal, seguida de diarreia, vómitos, sangue nas fezes, e úlceras gástricas e duodenais. ④ Doença fúngica cutânea: o tipo mais suave, é relativamente raro e é frequentemente uma infecção nosocomial secundária a queimaduras e traumas por força bruta, mas também pode ter origem noutros locais de disseminação. Apresenta-se clinicamente como eritema nodular progressivamente crescente com lesões vermelhas e dolorosas com graus variáveis de necrose central, que podem formar crostas ou desenvolver-se em celulite necrosante. (5) Doença primária de lasca do SNC: extremamente rara, vista principalmente como uma infecção transmitida pelo sangue em utilizadores de drogas intravenosas. Os doentes apresentam primeiro hemiplegia e febre, seguidos de sintomas de erupção cutânea, encefalite e meningite[1].
[Diagnóstico].
Devido à gravidade do estado do paciente, à não especificidade dos sintomas e sinais clínicos, bem como à falta de testes laboratoriais para apoiar o diagnóstico, é difícil fazer um diagnóstico com base apenas na experiência clínica. Os testes de antigénio fúngico, tais como o soro 1-3 ß-D antigénio glucano (teste G) realizados nos últimos anos são negativos em caso de infecção por Trichophyton. Portanto, o diagnóstico de infecção por Trichophyton só pode ser confirmado por um exame histológico micológico e patológico. O diagnóstico é confirmado uma vez que os splanchomycetes são encontrados numa raspagem ou cultura da lesão, ou quando o micélio é encontrado numa secção de tecido que invadiu a parede do vaso. As secreções respiratórias ou esfregaços de tecido anormais não são muito fiáveis, as culturas de expectoração são frequentemente negativas, e as culturas de sangue são ainda menos positivas do que as culturas de expectoração. A literatura relata que apenas 50% dos doentes com uma cultura de expectoração positiva são finalmente confirmados por biopsia fibrinoscópica para serem infectados com Trichophyton rubrum e apenas 32% por biopsia de tórax aberto [2]. Isto mostra que a cultura da saliva pode levar a falsos positivos, e portanto a detecção de Trichophyton em amostras clínicas é geralmente considerada um contaminante, mas deve ser levada a sério quando Trichophyton é detectado no mesmo paciente a partir de diferentes fontes de amostras ao mesmo tempo, ou quando Trichophyton é cultivado várias vezes na mesma amostra. Para os doentes cujo diagnóstico não pode ser confirmado, são frequentemente utilizados testes invasivos tais como biopsia pulmonar transbroncoscópica (incluindo lavagem broncoalveolar), biopsia de aspiração pulmonar percutânea ou biopsia pulmonar aberta para clarificar o diagnóstico.
As técnicas de PCR também têm sido utilizadas no diagnóstico da infecção por Trichophyton, mas não foram aceites como diagnóstico definitivo devido aos problemas de falsos positivos e falsos negativos. Contudo, as técnicas de PCR podem distinguir amostras clínicas dos géneros Rhizoctonia, Plasmodium, e Microgyringhamia, bem como algumas Trichoderma spp.[9,10].
As características básicas da conidiopatia são as seguintes, que podem ser usadas como referência no diagnóstico: ① existe um agente causador ou causa primária da resistência do organismo; ② existem sintomas e sinais clínicos correspondentes, tais como febre, mas não são específicos; ③ os testes laboratoriais convencionais não têm valor diagnóstico; ④ não existem antigénios ou anticorpos específicos que possam determinar o diagnóstico; ⑤ as biópsias ou raspagens revelam um grande número de fungos que não crescem em cultura; ⑥ o micélio é grosseiro, sem separação ou com muito pouca separação, e (6) ângulos de ramificação irregulares; (7) muito fácil de invadir as paredes de artérias grandes e pequenas, levando a enfartes e necrose de tecidos[1].
Tratamento]
A doença sequestral pulmonar tem uma elevada taxa de mortalidade, pelo que o diagnóstico precoce utilizando métodos invasivos, a correcção imediata e o controlo da causa da doença sequestral, o desbridamento cirúrgico agressivo e o tratamento sistémico precoce com diclofenaco são essenciais para melhorar a sobrevivência.
Imediatamente após o diagnóstico de sequestro pulmonar, o primeiro passo é controlar a diabetes mellitus e corrigir condições subjacentes tais como cetoacidose e distúrbios metabólicos; evitar ao máximo o uso de medicamentos antibacterianos de largo espectro; reduzir a terapia imunossupressora, especialmente glucocorticóides, à dose mais baixa possível; e intensificar a terapia adjuvante (por exemplo, terapia hiperbárica de oxigénio e aplicação de factores estimulantes das colónias) e a terapia de apoio sistémico.
Até à data, a dicloxymycina B permanece o único medicamento antifúngico com eficácia clínica comprovada e os doentes devem ser tratados com doses elevadas de dicloxymina B logo que o diagnóstico seja confirmado. O regime de dosagem habitual é de 1-5mg de difenomicina B em 100-250ml de solução de glucose a 5% por via intravenosa. Se tolerada, a dose é aumentada em 5mg diariamente ou de dois em dois dias até uma dose terapêutica de 1-1,5mg/(kg.d) e é mantida durante pelo menos 6-10 semanas. A duração do tratamento depende da condição clínica do paciente e a dose total é normalmente de 2-5 g. Recentemente, Lehrer et al. utilizaram um método incremental rápido de aplicação da difenidramina B, começando com 1 mg intravenoso, seguido de 10-15 mg intravenoso algumas horas mais tarde, e depois aumentando a dose de 12 em 12 horas até à dose terapêutica. A difenomicina B lipossómica é menos tóxica para os rins e pode ser utilizada em doentes que não toleram a difenomicina B ou que têm algum comprometimento da função renal na dose de 3 a 5 mg/kg. A terapia combinada, geralmente a difenomicina B + flucitosina, pode ser considerada em doentes gravemente doentes. A combinação de difenidramina + caspofungina também tem sido utilizada, o que melhora a sobrevivência do paciente (50%) [2,7]. Os autores também relataram a utilização de voriconazol, itraconazol e fluconazol no tratamento de infecções por tricotecenos, cuja eficácia tem ainda de ser investigada. Contudo, tem sido relatado na literatura que o novo triazol posaconazol é muito mais eficaz do que o voriconazol e o fluconazol [11,12].
Devido à obstrução vascular causada pelo Trichoderma, os medicamentos para o tratamento do trichoderma pulmonar têm dificuldade em penetrar na lesão, pelo que o tratamento apenas com medicamentos antifúngicos é ineficaz. Portanto, a lobectomia cirúrgica é favorecida para lesões que estão confinadas ao pulmão. Tem sido relatado na literatura que a taxa de mortalidade da triquinose pulmonar tratada apenas com medicamentos é de 50-55%, enquanto a taxa de mortalidade diminui para 9,4%-27% com cirurgia + medicamentos [2,7]. A excisão pode ser de um lóbulo ou segmento do pulmão, e é dado tratamento pré-operatório e pós-operatório com difenidramina B. A doença da lasca cerebral nasal requer geralmente um desbridamento agressivo, incluindo a remoção do olho e o desbridamento do tecido necrótico dos seios nasais e da órbita. Alguns pacientes podem necessitar de ser submetidos a um desbridamento em série, o que pode melhorar as taxas de sobrevivência. A doença das farpas cutâneas também requer um desbridamento agressivo, e as infecções profundas dos tecidos das extremidades requerem geralmente uma amputação.
REFERÊNCIAS
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