o linfoma de Hodgkin foi descrito pela primeira vez por Thomas Hodgkin há um século e ainda é referido pelo seu nome, quando foi considerado incurável. no início do século XX foi descoberta a radioterapia e alguns pacientes conseguiram sobreviver a longo prazo sem recorrência do linfoma, que agora chamamos linfoma de Hodgkin em fase inicial. o conceito de encenação do linfoma de Hodgkin foi ainda mais estabelecido na reunião de Ann Arbor em 1971. Enquanto que a dissecção foi outrora utilizada para determinar a extensão do linfoma de Hodgkin em fase inicial de um paciente (ou seja, fases I e II), actualmente, com a ajuda de técnicas de imagem e protocolos de tratamento sistémico eficazes, o estadiamento do linfoma de Hodgkin por dissecção é uma coisa do passado.
Nos anos 40, estudos sobre o uso de mostarda de nitrogénio mostraram que os doentes com linfoma de Hodgkin ainda tinham uma taxa de resposta bastante elevada a drogas antineoplásicas sistémicas. Após a descoberta de muitos outros medicamentos anti-tumorais activos, os investigadores do Instituto Nacional do Cancro aplicaram uma combinação de quatro medicamentos anti-tumor no tratamento inicial de pacientes com linfoma de Hodgkin disseminado. um relatório dos resultados publicado em 1970 mostrou claramente que o tratamento do linfoma de Hodgkin só com quimioterapia era possível. Os resultados de estudos de quimioterapia adjuvante após radioterapia para o linfoma de Hodgkin em fase inicial de alto risco mostraram um risco reduzido de recorrência da doença; estudos subsequentes investigaram a eficácia da quimioterapia seguida de radioterapia mais limitada.
Nos anos 70, investigadores ugandeses estudaram o tratamento do linfoma da infância e do jovem adulto Burkitt, bem como o linfoma de Hodgkin em fase inicial, mas não dispunham de técnicas de radioterapia. Os resultados destes estudos mostraram que só a quimioterapia poderia produzir elevadas remissões completas e duradouras em doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial. Os pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial estão a receber novos regimes de tratamento, e uma série de estudos que visam regimes de tratamento com menos ou nenhuma radiação e um número reduzido de sessões de quimioterapia aprofundaram a compreensão da resposta tóxica a longo prazo ao tratamento, e taxas de sobrevivência muito elevadas. No número actual da revista, Engelert et al reportam um grande estudo de ensaio clínico alemão que investiga os efeitos terapêuticos da redução do número de tratamentos com adriamicina, bleomicina, vincristina e dacarbazina (ABVD) isoladamente ou em combinação com uma dose reduzida de radioterapia.
Os doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial são heterogéneos e a resposta tóxica ao tratamento varia em função do tipo de combinação de quimioterapia e da variação da técnica de radioterapia. No entanto, algumas das toxicidades mais graves do tratamento tendem a ocorrer mais tarde, após a maioria das mortes dos doentes serem atribuíveis ao linfoma. Estes factores tornam difícil determinar que regimes são apropriados para recomendar para o tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial.
Variáveis de risco.
Nem todo o linfoma de Hodgkin em fase inicial é o mesmo. Como definido pela Conferência Ann Arbor (Fase I Linfoma de Hodgkin: envolvimento de um gânglio linfático com ou sem propagação para locais extra-nodais adjacentes; Fase II Linfoma de Hodgkin: envolvimento de 2 ou mais gânglios linfáticos no mediastino ipsilateral com ou sem propagação para locais extra-nodais adjacentes). O prognóstico dos doentes com linfoma de Hodgkin de fase I e de fase II varia consideravelmente. Muitos factores podem piorar o prognóstico destes pacientes, incluindo a presença de sintomas sistémicos (i.e. febre, suores nocturnos, desperdício significativo), uma elevada taxa de sedimentação de eritrócitos, um maior número de gânglios linfáticos envolvidos, idade mais avançada e alargamento do mediastino. É com base em diferentes combinações destes ou daqueles factores de risco que esta é, portanto, a razão para a aleatorização estratificada na maioria dos ensaios clínicos do linfoma de Hodgkin em fase inicial. Agora, é claro, nem todos concordam com a encenação do linfoma de Hodgkin.
A importância das complicações relacionadas com o tratamento.
Independentemente da fase dos doentes com linfoma de Hodgkin, o objectivo principal do tratamento é a cura. Estudos recentes de ensaios clínicos.
Os doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial alcançaram consistentemente taxas de sobrevivência de 5 anos de 90% ou melhor. Em particular, o número de pacientes do estudo experimental que tiveram um bom prognóstico durante um longo período de seguimento morreu mais frequentemente de complicações relacionadas com o tratamento do que do próprio linfoma de Hodgkin.10 A frequência de complicações tardias varia dependendo do regime de tratamento específico utilizado. As complicações tardias relacionadas com a radioterapia têm sido estudadas bastante extensivamente. Juntamente com o facto de complicações tardias associadas à radioterapia poderem afectar a qualidade de vida de um paciente mas não serem provavelmente fatais (por exemplo, hipotiroidismo, boca seca e cárie dentária), a incidência de muitos eventos potencialmente fatais aumenta após a radioterapia. Pelo menos 30 anos após o tratamento, a taxa média anual de ocorrência de segunda deterioração é de aproximadamente 1%. Este risco é particularmente elevado em mulheres com menos de 30 anos de idade tratadas com radiação torácica; 25 anos após a radioterapia, a hipótese de cancro da mama nestas pacientes é de 30-40%. Parece intuitivamente óbvio pensar que a redução da dose de radionuclídeo e da dimensão da exposição irá provavelmente reduzir a incidência da segunda progressão, e os resultados dos estudos combinados de caso-controlo sugerem que este pode ser o caso. Contudo, o período de seguimento relativamente curto da maioria dos estudos de ensaios clínicos resultou na falta de provas de uma associação definitiva entre a dose de radionuclídeo e a incidência de cancro, pelo que não é possível tirar conclusões firmes. A doença cardíaca associada à radioterapia manifesta-se como doença coronária, lesão miocárdica, doença valvular e fibrose pericárdica. O risco acrescido de morte por enfarte do miocárdio após radioterapia ao tórax é aumentado, com o risco acrescido a durar mesmo mais de 25 anos. e após radioterapia, a disfunção diastólica parece ser um marcador para um aumento do risco de eventos cardiovasculares. Os pacientes que recebem radioterapia ao pescoço e mediastino também têm uma maior incidência de AVC.
= O risco de desenvolver complicações tardias com a quimioterapia parece estar correlacionado com o tipo de agente quimioterápico utilizado. Por exemplo, os pacientes cujos regimes incluíam mostarda de azoto estavam em risco significativamente aumentado de displasia da medula espinal, leucemia mielóide aguda e cancro do pulmão. No entanto, os pacientes no ensaio que receberam fenilbutirato de mostarda de nitrogénio, mas não mostarda de nitrogénio, não tiveram um risco acrescido de cancro do pulmão. O risco de displasia espinal, leucemia mielóide aguda foi aumentado se o regime de tratamento do doente incluía um agente alquilante ou etoposida, e para os doentes que receberam regimes de MOPP (ou seja, mostarda de azoto, vincristina, metilfenidato e prednisona), a incidência destas complicações foi de 2-5%. Os regimes ABVD comummente utilizados incluem a adriamicina, que está associada a um risco acrescido de insuficiência cardíaca congestiva, e a radioterapia combinada e a quimioterapia mitoxantrona, que tem uma frequência aumentada de eventos cardiovasculares.Os regimes ABVD também incluem a bleomicina, que está associada ao desenvolvimento de fibrose pulmonar. A lesão pulmonar aguda associada à bleomicina é fatal; a monitorização da função de difusão do pulmão é frequentemente necessária para prevenir o início da lesão pulmonar aguda.
Um estudo prospectivo internacional randomizado dos efeitos do tratamento de qualidade de vida em doentes com linfoma de Hodgkin, onde os sujeitos foram tratados com radioterapia, em combinação com ou sem quimioterapia. Embora o tratamento tivesse geralmente um efeito adverso significativo na qualidade de vida dos pacientes, não havia correlação estatisticamente significativa entre a qualidade de vida dos pacientes e o tipo de regime de tratamento.
Estratégia de tratamento.
Com base numa série de estudos de ensaios clínicos (que utilizaram diferentes definições de baixo e alto risco, o que pode ter influenciado o julgamento dos resultados dos ensaios). Os resultados constataram que muitos investigadores estavam muito preocupados com a correlação entre o tipo de regime ou estratégia de tratamento e o risco de fracasso do tratamento. Primeiro, houve taxas de sobrevivência muito elevadas – taxas de sobrevivência a 5 anos de 90% ou mais – em todos os estudos de ensaio clínico, excepto num, onde os pacientes que receberam regimes de quimioterapia combinada tiveram resultados de tratamento significativamente mais baixos do que os relatados noutros estudos de ensaio clínico. As taxas de recorrência parecem ser mais elevadas quando se recebe um único regime de tratamento (particularmente radioterapia) em vez de um regime combinado. Embora os regimes de salvamento eficazes possam ser utilizados para alcançar taxas de sobrevivência equivalentes, a excepção é: no estudo do período de seguimento mais longo, os pacientes que receberam um único regime de radioterapia tiveram uma taxa de sobrevivência inferior a 25 anos em comparação com os tratados com um regime de MOPP. Tanto nos grupos de baixo risco como nos de alto risco em todos os estudos de ensaios clínicos, morreram menos pacientes devido ao linfoma de Hodgkin per se do que devido a outras causas. Contudo, apenas um destes estudos de ensaios clínicos teve um período de seguimento médio de mais de 10 anos. Portanto, embora os resultados do ensaio reflictam que a maioria das mortes foram associadas ao próprio linfoma de Hodgkin, o verdadeiro número de mortes por outras causas, tais como segundo agravamento ou eventos cardiovasculares, pode ter ocorrido após um período de seguimento mediano de 10 anos.
Considerações especiais.
Os doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial estão associados a muitas outras complicações, incluindo, por exemplo, gravidez, idade avançada, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e linfoma nodular dominante de Hodgkin.
Gravidez.
Se as hipóteses de os jovens desenvolverem o linfoma de Hodgkin forem bastante elevadas, não é surpreendente que seja encontrado durante a gravidez como um dos acontecimentos mais frequentes de agravamento. Os doentes com linfoma de Hodgkin na gravidez precisam de evitar, até certo ponto, as tentativas de encenar a doença utilizando a tomografia computorizada (CT) e a tomografia por emissão de pósitrons (PET), contudo, a ecografia abdominal pode ser utilizada para detectar a doença abaixo do diafragma. Os pacientes grávidas com linfoma de Hodgkin em fase inicial assintomática são, por vezes, apenas iniciados no tratamento após o parto. Embora a radioterapia deva ser evitada durante a gravidez, o tratamento em combinação com os regimes de quimioterapia ABVD a meio e no final da gravidez é relativamente seguro. O tratamento apenas com vincristina em pacientes alvo pode ajudar a controlar os sintomas do linfoma de Hodgkin até ao parto, após o qual é necessário um tratamento padrão. O tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin no primeiro trimestre de gravidez pode ser um problema muito difícil. Se o tratamento for necessário e a paciente não desejar interromper a gravidez, as pacientes tratadas com ABVD ou regimes semelhantes podem concluir com sucesso a gravidez sem malformações fetais.
Idade mais avançada.
Os pacientes com linfoma de Hodgkin com 45 a 50 anos ou mais têm um mau prognóstico em comparação com os pacientes mais jovens com linfoma de Hodgkin, especialmente aqueles com 60 anos ou mais. Uma razão para o prognóstico relativamente pobre de alguns pacientes é que os pacientes são sensíveis à toxicidade dos medicamentos provenientes de regimes de tratamento intensivo. Por exemplo, os resultados de um estudo piloto mostraram que pacientes idosos tratados com radioterapia prolongada tinham um prognóstico significativamente pior em comparação com a radioterapia local apenas do tumor; isto não foi observado em pacientes mais jovens. Os doentes mais velhos têm mais probabilidades de terem reacções tóxicas agudas, maiores taxas de recidiva e menores taxas de sobrevivência global. É menos provável que pacientes mais velhos sejam estudados em ensaios clínicos porque muitas vezes têm outras condições coexistentes que afectam a sua capacidade de tolerar um tratamento padrão. Tem-se argumentado que a natureza do linfoma de Hodgkin nos idosos é diferente da do linfoma de Hodgkin nas pessoas mais jovens. De facto, sugere-se que o linfoma de Hodgkin mais antigo seja classificado como um tipo especial de linfoma, e que a doença invulgar merece um estudo especial em estudos de ensaios clínicos.
No entanto, em geral, os pacientes idosos saudáveis devem receber e beneficiar de regimes de tratamento que sejam eficazes em pacientes mais jovens. Os pacientes mais velhos parecem beneficiar proporcionalmente mais do que os pacientes mais jovens com regimes que contêm adriamicina.
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.
O linfoma de Hodgkin é uma das doenças definidas pela síndrome da imunodeficiência humana (SIDA). Os doentes com linfoma de Hodgkin associado à infecção por VIH formam um subtipo de tecido que é tipicamente de natureza mista ou deficiente em linfócitos, e têm tendência a espalhar a doença, envolvem locais extra-nodais e têm sintomas sistémicos. Uma terapia anti-retroviral mais agressiva e eficaz em doentes com linfoma de Hodgkin com infecção pelo VIH pode melhorar significativamente a sobrevivência dos doentes. Actualmente, os pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial com infecção pelo VIH devem ser tratados com o mesmo regime que os pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial sem VIH.
Os doentes com linfoma nodular dominante de Hodgkin25 e um diagnóstico de linfoma de Hodgkin são típicos em pelo menos 95% dos casos, não dos doentes com linfoma nodular dominante de Hodgkin. O linfoma de Hodgkin é um tipo de linfócito hipodiferenciado monoclonal B que frequentemente se apresenta precocemente como maligno. Tal como com outros tumores linfocíticos B mal diferenciados, o linfoma nodular dominante de Hodgkin pode transformar-se em linfoma linfocítico B grande disseminado. Os doentes com linfoma de Hodgkin predominante na fase inicial do linfoma nodular podem ser tratados com observação clínica, radioterapia, radioterapia combinada, monoterapia ou com rituximab (ou melphalan, rituximab, rtx, um anticorpo monoclonal quimérico anti-CD20 geneticamente modificado). Os doentes com linfoma de Hodgkin predominante na fase inicial do linfoma nodular parecem ter um regime de tratamento que inclui radioterapia que é particularmente importante e induz uma remissão duradoura.
Opções de tratamento.
A opção de tratamento preferida para pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial ainda não está bem estabelecida. A utilização de regimes de tratamento eficazes por si só (por exemplo, ABVD) ou várias combinações de quimioterapia e radioterapia estão associadas a elevadas taxas de sobrevivência global. O facto é que os eventos adversos relacionados com o tratamento que continuam a ocorrer 20 a 30 anos após o tratamento (com uma frequência cada vez maior em alguns casos) podem ser fatais; estudos clínicos mais recentes sugerem que um período médio de seguimento inferior a 20 anos torna difícil a escolha de uma opção de tratamento. Os oncologistas estão a realizar estudos sobre as opções de tratamento recomendadas para pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial, mas as suas descobertas também não são particularmente excitantes. Os oncologistas de radioterapia, mais do que os oncologistas médicos, são mais propensos a recomendar o uso de radioterapia. Oncologistas com longa experiência prática têm testemunhado mais complicações tardias de tratamento e são menos propensos a recomendar a radioterapia tão fortemente como os oncologistas de radiação. Os especialistas de medicina interna que tratam doentes com linfoma de Hodgkin são mais propensos a escolher uma única quimioterapia e os doentes mais velhos são mais propensos a escolher regimes de terapia combinada. Parece que as opções de tratamento efectivamente recomendadas são fortemente influenciadas pelas preferências e experiência clínica acumulada de especialistas médicos com opções de tratamento particulares – e não se baseiam na literatura publicada.
A taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial tratados com os regimes de tratamento actuais é superior a 90%. Os doentes com mau prognóstico têm uma taxa de sobrevivência global ligeiramente inferior – e uma taxa de recidiva ligeiramente superior – mas regimes de tratamento mais intensivos irão aumentar o risco de morte. É mais provável que os pacientes que recebem regimes combinados tenham um maior risco de morte; contudo, num estudo de ensaio clínico, a taxa de sobrevivência de 5 anos para pacientes tratados apenas com quimioterapia ABVD foi de 95 por cento. A ABVD é claramente a melhor escolha quando tratada apenas com quimioterapia ou em combinação com radioterapia. Uma vez que, com uma excepção, o período de seguimento médio mais longo em todos os estudos de ensaios clínicos não excedeu 10 anos, a maioria das mortes relacionadas com o tratamento tardio ainda não ocorreu e os benefícios da quimioterapia ABVD por si só tornar-se-ão provavelmente visíveis em períodos de seguimento mais longos. Contudo, mesmo em períodos de seguimento curtos, o número de mortes relacionadas com o tratamento em doentes com linfoma de Hodgkin é muito superior ao número de mortes devidas à própria doença linfoma de Hodgkin. Dos doentes de baixo risco citados no Quadro 2, os estudos de ensaios clínicos relataram que 27 morreram da própria doença linfoma de Hodgkin e 76 morreram de outras causas.
Nos Estados Unidos da América, os oncologistas referem-se frequentemente às directrizes da National Comprehensive Cancer Network quando seleccionam opções de tratamento. Estas directrizes recomendam que em doentes com linfoma de Hodgkin assintomático, de tamanho modesto, em fase inicial, com uma taxa de sedimentação eritrocitária <50 mm/hora, menos de quatro gânglios linfáticos envolvidos e não mais de um local de disseminação extra-nodal, os internistas devem tratá-los apenas com quimioterapia ABVD ou em combinação, incluindo apenas a quimioterapia ABVD ou o regime de quimioterapia de Stanford V (mostarda de azoto, adriamicina, etoposida, vincristina, vincristina bleomicina e prednisona), mais radioterapia de lesão local. Os doentes com risco acrescido de falha do tratamento inicial incluem também a quimioterapia ABVD sozinhos ou os regimes de quimioterapia Stanford V, no entanto, se o doente tiver um tumor de grande dimensão, todos eles devem ser tratados com radioterapia focal combinada. Os doentes que estão em risco acrescido de falhar o tratamento mas cujos tumores não são grandes podem ser tratados apenas com ABVD, no entanto, devem receber um mínimo de 6 cursos de tratamento em vez de 4, que é o requisito mínimo de tratamento para doentes que não estão em risco. Os pacientes que conseguem uma resposta completa após 2 cursos de quimioterapia apenas com ABVD ou pelo menos 12 semanas de tratamento com o regime de quimioterapia de Stanford V, por subgrupo, decidem sobre a escolha do regime de tratamento subsequente com base nos resultados da tomografia de emissão precoce de positrões.
Planeamento do tratamento de subgrupos de doentes com linfoma de Hodgkin numa série de estudos de ensaios clínicos internacionais em curso.
Um novo estudo de ensaio clínico do tratamento de doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial. O objectivo básico do estudo é tentar minimizar o número de regimes de tratamento necessários para o tratamento e cura personalizados utilizando a tomografia por emissão de positrões. Aparentemente, uma descoberta PET positiva no final do período de tratamento é um factor de risco desfavorável óbvio. Após um total de 73 pacientes terem completado a quimioterapia ABVD como a primeira fase de um regime combinado de radioterapia, 13 deles tiveram resultados positivos de PET scan. 2 anos de sobrevida livre de quimioterapia foi de 69% para pacientes positivos de PET scan e 95% para pacientes negativos de PET scan. No entanto, 46 pacientes fizeram tomografias PET intermédias (após completarem 2-3 cursos de quimioterapia), dos quais 20 pacientes fizeram tomografias PET intermédias positivas, mas 13 pacientes com tomografias PET na conclusão da quimioterapia revelaram-se negativos. A taxa de sobrevivência de 2 anos sem quimioterapia foi de 92% para pacientes com PET positivo durante a quimioterapia e PET negativo após a conclusão da quimioterapia, em comparação com 96% para pacientes com PET negativo tanto durante como após a quimioterapia. Uma série de pacientes tratados apenas com quimioterapia ABVD e programados para 6 cursos de quimioterapia teve uma taxa de sobrevivência sem progressão de 71% para tomografias PET positivas após 2-3 cursos de quimioterapia, em comparação com 90% para pacientes com tomografias PET negativas a médio prazo. Embora, se um paciente tiver uma PET em fase intermédia positiva e uma PET negativa após completar 6 cursos de tratamento de quimioterapia ABVD, os factores de risco adversos para uma PET em fase intermédia positiva desaparecem. Portanto, um PET provisório positivo não precisa de ser usado para prever o mau prognóstico do tratamento de um paciente, uma vez que a taxa de recorrência em pacientes com um PET provisório positivo e um PET negativo após a conclusão do tratamento de quimioterapia ABVD é pouco provável que exceda a taxa de recorrência em pacientes com um PET provisório negativo e um PET negativo após a conclusão do tratamento de quimioterapia. O regime de tratamento está ajustado com base num PET scan interino positivo, mas melhorando? A questão de saber se o doente acaba por beneficiar sem tratamento contínuo para conseguir uma remissão completa? São necessários mais estudos de ensaios clínicos para confirmar isto; neste caso, tal regime de tratamento não deve ser utilizado como padrão de tratamento.
Conclusão.
O tratamento de pacientes com linfoma de Hodgkin em fase inicial é uma das histórias de sucesso do tratamento oncológico moderno. Estes pacientes têm agora uma taxa de sobrevivência de >90% pelo menos 5 anos após o diagnóstico, independentemente da sua apresentação característica individual, e os resultados do tratamento são tão bons que os actuais estudos de ensaios clínicos, concentram-se apenas na minimização da intensidade dos regimes de tratamento para evitar reacções tóxicas tardias e potencialmente fatais. Os doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial de baixo risco podem alcançar taxas de sobrevivência equivalentes apenas com regimes de quimioterapia padrão e aplicando menos cursos de quimioterapia mais radioterapia de tumor focal; este regime também pode ser utilizado para tratar doentes com linfoma de Hodgkin em fase inicial de alto risco. Se forem preferidos regimes de tratamento menos intensivos, é importante observar para determinar qual o regime com falhas e qual o que começará a aumentar o número de mortes em doentes com linfoma de Hodgkin. Por exemplo, ensaios clínicos realizados pelo Grupo Alemão de Investigação do Linfoma de Hodgkin estudaram que pacientes com linfoma de alto risco de Hodgkin tratados com quimioterapia ABVD e 20 doses de gorey de radioterapia de lesão local eram menos eficazes do que aqueles tratados com não as mesmas doses de quimioterapia ABVD e 30 doses de gorey de radioterapia de lesão local, ou regimes de quimioterapia mais intensivos [ou seja, bleomicina, ciclofosfamida, adriamicina, etoposida], prednisona, metilbenzilhidrazina e vincristina (BEACOPP) e uma dose de 20 g de tratamento de radioterapia focal local foi eficaz. No entanto, os pacientes tratados com regimes que incluem radioterapia têm uma maior taxa de complicações a longo prazo em comparação com os pacientes tratados apenas com regimes de quimioterapia, o que pode, em última análise, resultar em menor sobrevida a longo prazo, particularmente em pacientes com linfoma de Hodgkin de baixo risco. (Publicação de muitos estudos de ensaios clínicos em curso: o efeito da quimioterapia ABVD de curto prazo apenas em comparação com o efeito terapêutico da quimioterapia ABVD combinada e da radioterapia).
O Dr. Armitage faz parte da Direcção da MGI Pharmaceuticals (filial norte-americana da Eisai) e da Roche Anemia Research Foundation; recebe honorários de consultoria da Allos Therapeutics, Ziopharm (Zoran) Cancerology, Biogen (Biogen), IDEC (Ethic), Eisai, Amgen, L’Oreal, e do Grupo Colaborativo Francês Hodgkin’s Lymphoma Collaborative. Participou em actividades educacionais e recebeu honorários de oradores da Imedex, Clinical Health Options, PRIME Cancerology e do Instituto de Educação e Investigação Médica.