Cinco análogos de nucleósidos (ácidos) [NA, lamivudina (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudina (LDT), tenofovir (TDF)] foram aprovados para o tratamento antivírico da hepatite B crónica (HBC), tendo sido realizados muitos estudos clínicos sobre a sua eficácia e resistência no tratamento da HBC. A segurança do medicamento está também a ser alvo de uma atenção crescente por parte dos médicos, uma vez que os doentes são tratados durante períodos mais longos. A eficácia, o risco de resistência aos medicamentos, a adesão do doente e a segurança da terapêutica antivírica para a HBC são quatro factores-chave na gestão a longo prazo dos doentes com HBC, sendo a segurança uma preocupação especial: ① Todos os NA são geralmente bem tolerados, mas a segurança da terapêutica a longo prazo continua por provar; ② O risco de acontecimentos adversos deve ser ponderado em relação aos benefícios da terapêutica antes do tratamento; ③ Os medicamentos em terapêutica As questões de segurança estão intimamente relacionadas com as características da população de doentes e com as reacções adversas dos medicamentos. Há factores que influenciam a escolha, a eficácia e a segurança da terapêutica antivírica para a HBC, tais como factores do doente, como a idade, o sexo, a etnia, os hábitos de fumar e de beber, a gravidez, a adesão à medicação e a combinação de medicamentos; factores da doença, como a presença de infecções sobrepostas, doença hepática grave, risco de doença cardiovascular e outras co-morbilidades. e outras co-morbilidades. Por conseguinte, o tratamento a longo prazo da HBC exige a consideração de múltiplos factores de influência. Atualmente, os efeitos adversos comuns da NA incluem tonturas, sintomas gastrointestinais, dores de cabeça e desconforto, bem como erupção cutânea, aumento da creatina quinase (CK) sérica, depuração anormal da creatinina (CrCl), aumento da amilase e da lipase. Em geral, a NA é bem tolerada pelos doentes com uma baixa taxa de interrupção do tratamento, mas os dados de segurança variam consoante o medicamento (por exemplo, na insuficiência renal, miopatia, dores musculares, etc.). Na prática clínica, os médicos têm de analisar esta questão caso a caso. A saúde geral do doente que deve ser tida em conta no tratamento a longo prazo Os doentes com HBV devem ser tidos em conta no tratamento a longo prazo, caso contrário podem ter de interromper o tratamento devido a intolerância ao mesmo ou até desenvolver problemas de saúde mais graves. No tratamento a longo prazo dos pacientes com CHB, deve prestar-se especial atenção à saúde dos órgãos vitais, como os rins, o coração e os ossos: a infeção por CHB está fortemente associada à diminuição da densidade mineral óssea e a osteoporose é um sintoma comum nos pacientes com cirrose por CHB; na população asiático-americana, a infeção por CHB está fortemente associada ao desenvolvimento de diabetes de tipo 2 e, nos pacientes com diabetes de tipo 2, a infeção por CHB aumenta o risco de doença renal terminal. As doenças virais crónicas, como o BAVT, podem provocar lesões renais e disfunção renal; os medicamentos com propriedades nefrotóxicas podem aumentar o risco de lesões renais nos doentes com BAVT. As manifestações clínicas de toxicidade mitocondrial associadas à NA incluem acidose láctica, redistribuição de gorduras, esteatose hepática, pancreatite aguda, perturbações tubulares proximais renais, miopatia, neuropatia periférica, perturbações hematológicas e cardiomiopatia. A estrutura molecular dos análogos de nucleósidos é constituída por pentose e bases e a dos análogos de nucleótidos é constituída por pentose, bases e fosfato. Atualmente, existem cinco análogos de nucleósidos e nucleótidos aprovados para o tratamento da HBC, dos quais LAM, LDT e ETV pertencem aos análogos de nucleósidos e ADV e TDF pertencem aos análogos de nucleótidos. A NA é excretada no rim por filtração glomerular e secreção tubular. A inibição da proteína-4 de transporte associada à multirresistência aos fármacos (MRP-4), que é segregada através dos túbulos renais e translocada para fora dos túbulos proximais renais pelos nucleótidos, pode levar à agregação de fármacos nas células tubulares renais, resultando em danos tubulares por mecanismos relacionados com a toxicidade mitocondrial induzida pelos fármacos, como o aumento e a deformação das mitocôndrias tubulares renais e o metabolismo energético anormal, e a função anormal da proteína de transporte, que leva à diminuição da secreção transtubular e ao aumento da agregação de fármacos nas células tubulares renais. O mecanismo está relacionado com a toxicidade mitocondrial induzida pelo fármaco, como o aumento das mitocôndrias, o metabolismo energético anormal e a função anormal das proteínas de transporte, que conduzem à diminuição da secreção tubular e ao aumento da agregação tubular. No tratamento a longo prazo da HBC, a NA pode ter certos efeitos na função renal, especialmente os nucleótidos, que são mais susceptíveis de provocar disfunção renal e lesão renal devido à concentração relativamente elevada de fármacos no túbulo proximal renal durante a excreção renal. Para evitar tais acontecimentos adversos, deve ter-se o cuidado de identificar potenciais factores de risco de nefrotoxicidade, como a diabetes mellitus, a aterosclerose e os doentes idosos. As doses e os intervalos de administração do medicamento devem ser ajustados nos doentes que desenvolvam insuficiência renal durante o tratamento. Em 2009, Rui (Re) et al. relataram um estudo que investigou a relação entre a hepatite viral e o metabolismo ósseo em doentes infectados com o vírus da imunodeficiência humana (VIH). Foram incluídos 1237 doentes infectados com VIH, 625 dos quais estavam co-infectados com hepatite viral. A análise de regressão múltipla mostrou que, após a exclusão de factores de confusão, a hepatite viral entre os doentes infectados com VIH era uma doença feminina A análise de regressão múltipla mostrou que a hepatite viral era um fator de risco elevado para a diminuição da densidade mineral óssea entre as mulheres infectadas pelo VIH, excluindo os factores de confusão. Schiefke et al. encontraram alterações no metabolismo ósseo em doentes com hepatite B ou C. Mais de 50% dos doentes apresentavam osteoporose. A osteoporose é mais comum em doentes com cirrose pós-hepatite. Nos últimos anos, à medida que a terapia antiviral para a HBC continua a progredir, tem havido uma preocupação crescente com o metabolismo ósseo dos doentes. A síndrome de Fanconi (FCS) é um grupo de síndromes causadas por anomalias hereditárias ou adquiridas da função tubular proximal, em que a reabsorção de fosfato, magnésio, potássio, sódio, glicose, aminoácidos, ácido úrico e bicarbonato pelo túbulo proximal é prejudicada, resultando na excreção destas substâncias através da urina, com manifestações clínicas que incluem hiperfosfatúria, doença óssea, proteinúria, amino acidúria e acidose. Relatórios recentes mostraram casos de diminuição da densidade mineral óssea e síndroma de Fanconi durante o tratamento com NA. Resta saber se os indicadores do metabolismo ósseo devem ser incluídos na monitorização do tratamento da HBC ou na sua gestão. Outras questões de segurança na terapêutica com NA Foi demonstrado que a acidose láctica se correlaciona com a gravidade da doença hepática durante a terapêutica com NA, mas na terapêutica descompensada da HBC, a acidose láctica ocorre independentemente da terapêutica antivírica. As directrizes da Associação Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas recomendam que os doentes com descompensação hepática iminente ou significativa devem ser tratados com ETV ou TDF (IA), e os doentes em terapêutica inicial com nucleósidos podem também ser tratados com LDT, LAM ou ADV (IB), com monitorização da função renal e da acidose láctica durante o tratamento, particularmente em doentes com uma pontuação MELD (Model for End-Stage Liver Disease) >20 (IIIA). Elevação da creatina quinase A CK catalisa a fosforilação da creatina com a participação do trifosfato de adenosina (ATP) para produzir ATP (uma fonte de energia para os músculos) e fosfato de creatina; a CK encontra-se no músculo esquelético, no músculo cardíaco, no cérebro, na tiroide, no tecido pulmonar e no músculo liso gastrointestinal, sendo os níveis mais elevados no músculo esquelético, seguidos do músculo cardíaco e depois do cérebro e do músculo liso gastrointestinal. Por conseguinte, uma CK sérica elevada é geralmente indicativa de um aumento da permeabilidade celular ou da destruição de células nos tecidos que contêm CK. Alguns estudos registaram uma elevação da CK em alguns doentes tratados com NA. A miopatia é definida como uma dor muscular e/ou fraqueza muscular persistente e inexplicável acompanhada de valores elevados de CK e deve ser considerada em qualquer doente que apresente dor muscular difusa, sensibilidade muscular ou fraqueza muscular. Se houver suspeita de miopatia, a terapêutica medicamentosa deve ser suspensa e, se for diagnosticada miopatia, a terapêutica medicamentosa deve ser interrompida. A eficácia, a resistência e a segurança são três factores-chave para atingir os objectivos a longo prazo dos análogos nucleósidos no tratamento da HBC e devem ser tidos em conta pelos médicos ao escolherem um regime antivírico para a HBC. A terapêutica antivírica com nucleósidos (ácidos) pode ter um impacto na função renal e pode ser um fator independente na redução da densidade mineral óssea. Resumo As nossas directrizes para a prevenção e tratamento da hepatite B crónica recomendam que se faça um historial cuidadoso antes do tratamento para reduzir o risco. Os doentes com creatinina sérica, CK ou desidrogenase láctica acentuadamente elevadas durante o tratamento, com manifestações clínicas correspondentes, tais como deterioração do estado geral, mialgia acentuada e fraqueza muscular, devem ser acompanhados de perto e, uma vez confirmado o diagnóstico de uremia, miosite, rabdomiólise ou acidose láctica, o medicamento deve ser interrompido ou substituído por outros medicamentos em tempo útil e deve ser administrado ativamente o tratamento adequado.