A infeção pelo vírus da hepatite B (VHB) continua a ser uma grande ameaça para a saúde em todo o mundo, com mais de 350 milhões de pessoas a viver com hepatite B crónica (HBC) e mais de 600 000 pessoas a morrer todos os anos de insuficiência hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC) causados pela infeção pelo VHB. Embora a vacina contra a hepatite B seja utilizada há mais de 30 anos e a infeção aguda pelo VHB tenha diminuído significativamente, o número de pessoas com infeção crónica pelo VHB é ainda bastante elevado. Na China, há cerca de 93 milhões de pessoas com infeção crónica pelo VHB, incluindo cerca de 20 milhões de casos de HBC. A questão de como “curar” a hepatite B tem sido um problema desde há muitos anos. Nesta fase, existem duas classes principais de medicamentos antivíricos para a HBV, nomeadamente os interferões de ação prolongada (PEG-IFN, terapia imunoestimuladora) e os análogos de nucleósidos (ácidos) (NA, supressão viral direta). Nos últimos anos, com a utilização generalizada de NA potentes (por exemplo, entecavir, tenofovir), a supressão eficaz e duradoura da replicação do ADN do VHB deixou de ser difícil. No entanto, a taxa de eliminação do HBsAg nos doentes durante o tratamento com NA é muito baixa (0-3% após 1 ano de utilização), ocorrendo frequentemente uma recaída virológica após a interrupção da NA, que requer frequentemente uma utilização prolongada ou mesmo vitalícia. Ao contrário da NA, a taxa de desaparecimento do HBsAg e de seroconversão do HBsAg é mais elevada nos doentes com HBV tratados com terapêutica antivírica PEG-IFN do que na NA, variando entre 3-7% após 1 ano de descontinuação e continuando a aumentar após a descontinuação, atingindo 8% após 3 anos de seguimento. No entanto, os efeitos adversos do medicamento e as características farmacoeconómicas limitam a utilização do PEG-IFN. Atualmente, considera-se que a “cura” da hepatite B se processa nas seguintes 4 fases: 1. Controlo clínico: o ADN do VHB permanece abaixo do limite inferior de deteção e a função hepática é normal durante a administração do medicamento; 2. Controlo imunitário: o ADN do VHB permanece abaixo do limite inferior de deteção e a função hepática é normal 12 meses após a interrupção da terapêutica antivírica para cumprir os critérios de descontinuação; 3. 3. cura clínica: eliminação do HBsAg ou conversão serológica alcançada com a terapêutica antivírica; 4. cura completa: o cccDNA do VHB é completamente eliminado do organismo da pessoa infetada. A maioria das opções de tratamento clínico existentes para a HBC só pode alcançar a cura clínica e, mesmo assim, a taxa de cura clínica existente para a HBC continua a ser baixa. As directrizes de 2015 para a prevenção e o tratamento da hepatite B crónica recomendam que a cura clínica da CHB, ou seja, a resposta virológica sustentada após a interrupção do tratamento, o desaparecimento do HBsAg com reversão da ALT e a melhoria da histologia hepática, deve ser prosseguida tanto quanto possível em doentes parcialmente adequados. São igualmente definidos os parâmetros de tratamento para a CHB: 1. parâmetros desejáveis: doentes HBeAg-positivos e HBeAg-negativos que obtêm um desaparecimento duradouro do HBsAg com ou sem conversão serológica do HBsAg após a interrupção da terapêutica. 2. parâmetros satisfatórios: doentes HBeAg-positivos que obtêm uma resposta virológica sustentada e normalização da ALT com conversão serológica do HBeAg após a descontinuação; doentes HBeAg-negativos que obtêm uma resposta virológica sustentada e normalização da ALT após a descontinuação. 3. parâmetros essenciais: manutenção a longo prazo da resposta virológica (ADN indetetável do VHB) durante a terapêutica antivírica, caso não se consiga uma resposta sustentada após a descontinuação do medicamento. Nos últimos anos, foram realizados vários estudos básicos e estudos clínicos de cura de novos alvos para o ciclo de replicação do VHB, com o objetivo de alcançar a “cura” da HBV, sendo os resultados preliminares de estudos representativos enumerados a seguir. I. Antagonistas da proteína inibidora da apoptose (cIAP) É sabido que a cIAP impede que o organismo elimine as células infectadas pelo VHB, bloqueando o processo mediado pelo TNF de matar ou eliminar as células infectadas. Num modelo de rato, verificou-se que o Birinapant actua como um análogo do ativador da cistatina (Smac) que imita a função do Smac endógeno, antagonizando assim o cIAP e permitindo ao organismo eliminar as células infectadas pelo VHB. Verificou-se também que o Birinapant reduz rapidamente o ADN do VHB para o limite inferior de deteção na semana 4, bem como reduz o HBsAg para níveis não detectáveis e até mesmo a conversão serológica do HBsAg. A combinação de Birinapant e ETV resultou numa eliminação mais rápida do ADN do VHB do que a monoterapia e foi bem tolerada pelos animais. Estes estudos sugerem que o Birinapant e outros análogos do Smac têm potencial como novos agentes para o tratamento da HBC e podem ser utilizados em combinação com fármacos anti-hepatite B existentes para aumentar a sua eficácia. Agonistas da linfotoxina β (LTβ) Os estudos existentes mostraram que a persistência do cccDNA do VHB nos hepatócitos é uma das principais causas de recaída viral e que o cccDNA tem a capacidade de infetar os hepatócitos mesmo durante a terapia antiviral. Assim, a presença de cccDNA como modelo para a replicação viral é uma das principais causas da persistência da infeção pelo VHB e da recaída após a interrupção dos medicamentos antivíricos existentes. A eliminação do cccDNA pode ser um indicador de uma cura completa da hepatite B crónica. Encontrar novos regimes de tratamento que visem o cccDNA pode ser a melhor forma de eliminar completamente o VHB. A linfotoxina β é uma proteína produzida e segregada pelos linfócitos após ativação por antigénios ou mitogénios e no caso de certos tumores e doenças auto-imunes. A LTβR liga-se à LTβ e inicia uma via de transdução de sinal intracelular. Ao ativar a LTβR, Lucifora et al. não só inibiram a libertação de HBsAg, HBeAg e ADN do VHB, como também promoveram a degradação intracelular do cccDNA intracelular e a eliminação completa do vírus in vivo. A nível celular, o ativador LTβR BS1 reduziu o cccDNA em 90% nas células dHepaRG infectadas com o VHB; nos hepatócitos humanos primários infectados com o VHB (PHH), a ativação do LTβR não só reduziu o ADN do VHB e promoveu a conversão serológica do HBeAg, como também reduziu eficazmente o cccDNA em 95%. Em comparação com a lamivudina (LAM), os agonistas do LTβR têm um efeito antivírico mais duradouro, sem recuperação após a descontinuação do medicamento. A nível animal, o anticorpo agonista dos LTβR ACH6 reduziu o ADN do VHB e o HBcAg em ratinhos transgénicos do VHB. O mecanismo de eliminação do cccDNA pelos agonistas dos LTβR foi amplamente elucidado, com a ativação dos LTβR a promover a expressão de APOBEC3, que se liga ao cccDNA e promove a sua degradação. Não foi observada apoptose ou elevação das transaminases em experiências in vivo ou in vitro, o que sugere que o LTβR elimina o cccDNA de uma forma específica e não citotóxica e que o tratamento do CHB com agonistas do LTβR não causa apoptose maciça ou morte celular. Foi demonstrado que a terapia imunitária baseada em células dendríticas (CD) está associada a displasia ou função anormal das CD em doentes com HBC, o que acabará por conduzir a tolerância imunitária ou deficiência de células T específicas do antigénio do VHB. Akbar et al. seleccionaram 5 doentes com HBC e aplicaram células DC sensibilizadas para o HBsAg durante 24 semanas, tendo 2 doentes conseguido A conversão HBsAg-negativa foi conseguida em dois doentes após 24 semanas de tratamento com células DC sensibilizadas para o HBsAg. Está atualmente em curso na China um estudo clínico multicêntrico de células DC sensibilizadas pela vacina contra a hepatite B em combinação com análogos de interferão/nucleósidos para o tratamento da hepatite B crónica, com uma eficácia preliminar significativa. IV Tratamento combinado ou sequencial com PEG-IFN e NA O regime combinado ou sequencial de PEG-IFN após redução da carga viral com NA apresenta algumas vantagens em relação à NA isolada em termos de conversão serológica do HBeAg e de redução do HBsAg. Um estudo multicêntrico, aleatório e aberto (estudo OSST) sugeriu que os doentes com HBeAg-positivo tratados com monoterapia com ETV durante 9 a 36 meses e que atingiram HBV DNA <1000 cópias/mL e HBeAg <100 PEIU/mL tiveram maior conversão serológica do HBeAg e redução do HBsAg com PEG-IFN sequencial durante 48 semanas do que os doentes que continuaram com monoterapia com ETV. Registou-se uma taxa mais elevada de conversão serológica do HBeAg (14,9% vs. 6,1%) e de eliminação do HBsAg (8,5% vs. 0) do que nos doentes que continuaram em monoterapia com ETV. Um outro estudo (estudo NEW SWITCH) demonstrou que os doentes HBeAg-positivos que atingiram um ADN do VHB <200 UI/mL e a conversão do HBeAg após 1 a 3 anos de terapêutica com NA e que receberam depois uma terapêutica sequencial com PEG-IFN durante 48 semanas apresentaram taxas de eliminação do HBsAg e de conversão de 16,2% e 12,5%, respetivamente. A otimização racional dos regimes de medicamentos antivíricos proporciona uma direção para a cura clínica da HBC. Por conseguinte, a cura da HBC não é impossível e, com a investigação progressiva, cada vez mais doentes com HBC podem ser curados. Em suma, o objetivo do tratamento da HBC é maximizar a supressão a longo prazo da replicação do VHB, reduzir a necrose inflamatória hepatocelular e a fibrose hepática, e atrasar e reduzir a ocorrência de insuficiência hepática, descompensação cirrótica, CHC e outras complicações, melhorando assim a qualidade de vida e prolongando o tempo de sobrevivência. As questões actuais para uma cura completa da HBC incluem o aperfeiçoamento da tecnologia de teste do cccDNA, a investigação intensiva do controlo imunitário da hepatite B e o desenvolvimento contínuo de novos medicamentos. Embora existam muitos obstáculos à cura da hepatite B, a procura do controlo imunitário e da cura clínica é mais benéfica para o prognóstico a longo prazo dos doentes, e a otimização dos regimes de medicamentos antivíricos existentes e a terapia com células imunitárias em combinação com a terapia antivírica podem ser o caminho a seguir para a cura da hepatite B.