A idade na altura da infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é o factor mais importante que afecta a crónica. Noventa por cento e 25-30% das pessoas infectadas com HBV durante o período perinatal (nascimento) e a infância, respectivamente, desenvolverão uma infecção crónica, enquanto que apenas 5-10% das pessoas infectadas após os 5 anos de idade desenvolverão uma infecção crónica. A história natural da infecção pelo HBV na infância pode geralmente ser dividida artificialmente em quatro fases, nomeadamente a fase de tolerância imunitária, a fase de imunodeficiência, a fase inactiva ou de baixa (não) replicação e a fase de reactivação. Fase imunotolerante: caracterizada por HBsAg e HBeAg séricos positivos, carga elevada de ADN HBV (frequentemente > 106 IU/mL, equivalente a 107 cópias/mL) mas níveis normais de alanina-aminotransferase (ALT) sérica, nenhuma anomalia histológica hepática significativa que possa ser mantida durante anos ou mesmo décadas, ou ligeira necrose inflamatória, nenhuma ou apenas lenta progressão da fibrose hepática. 2. fase imunoclear: manifestada por um título sérico de ADN HBV > 2000 UI/mL (equivalente a 104 cópias/mL), com elevação persistente ou intermitente de ALT, necrose inflamatória moderada ou grave da histologia hepática e progressão rápida da fibrose hepática, alguns doentes podem desenvolver cirrose e insuficiência hepática. 3. fase inactiva ou baixa (não) de replicação: HBeAg negativo, anti-HBe positivo, ADN HBV consistentemente inferior a 2000 UI/mL (equivalente a 104 cópias/mL) ou indetectável (método PCR), níveis normais de ALT e nenhuma ou apenas ligeira inflamação da histologia hepática; este é o resultado do controlo imunitário da infecção pelo HBV e a maioria dos doentes nesta fase estão a correr um risco muito reduzido de desenvolver cirrose e O risco de HCC é grandemente reduzido, e em alguns pacientes que têm mantido a conversão do ADN do HBV durante vários anos, a taxa de conversão serológica espontânea do HBsAg é de 1 a 3%/ano. 4. fase reactiva: Alguns pacientes na fase inactiva podem sofrer um ou mais episódios de hepatite, na sua maioria HBeAg negativo, anti-HBe positivo (em parte devido aos baixos ou nenhuns níveis de expressão HBeAg causados por variantes pré-C e/ou BCP), mas ainda têm replicação activa de ADN do HBV, ALT anormal persistente ou recorrente, e tornam-se HBeAg crónico negativo Estes doentes podem progredir para fibrose hepática, cirrose, cirrose descompensada e HCC; alguns podem experimentar o desaparecimento espontâneo do HBsAg (com ou sem anti-HBs) e o ADN do HBV reduzido ou indetectável, e assim ter frequentemente um bom prognóstico. Uma pequena proporção de pacientes nesta fase pode regressar ao HBeAg-positivo (especialmente em estados imuno-suprimidos, tais como a quimioterapia). Nem todas as pessoas infectadas com HBV passam por estas quatro fases. Apenas uma minoria (cerca de 5%) das infecções neonatais pelo VHB elimina espontaneamente o VHB, enquanto a maioria tem um longo período de resistência imunitária seguido por uma fase de eliminação imunitária. No entanto, a maioria dos adolescentes e adultos infectados com HBV durante a adolescência não têm um período de tolerância imunológica e entram directamente na fase de depuração imunitária. A maioria deles depura o HBV espontaneamente (cerca de 90-95%), enquanto uma minoria (cerca de 5-10%) desenvolve hepatite B crónica HBeAg positiva. A seroconversão espontânea do HBeAg ocorre principalmente durante a fase de depuração imunitária, com uma incidência anual de cerca de 2%-15%, com uma incidência mais elevada nos menores de 40 anos, com ALT elevada e com os genótipos A e B do HBV. A depuração HBsAg ocorre em cerca de 0,5%-1,0% por ano após a seroconversão do HBeAg. A incidência de cirrose em pessoas com infecção crónica pelo HBV está relacionada com o estado de infecção. Os doentes na fase de tolerância imunitária têm apenas uma progressão muito ligeira ou nenhuma progressão da fibrose hepática, enquanto que a fase de depuração imunitária é um período de alta incidência de cirrose. A incidência acumulada de cirrose está positivamente correlacionada com uma carga viral persistentemente elevada, e o ADN HBV é um factor de risco independente do HBeAg e do ALT que pode prever o desenvolvimento da cirrose. Outros factores de risco para o desenvolvimento da cirrose incluem o alcoolismo, co-infecção com HCV, HDV ou VIH. O carcinoma hepatocelular primário (CHC) é menos provável de ocorrer em doentes não cirróticos. HBeAg positividade e/ou ADN HBV > 2.000 UI/mL (equivalente a 104 cópias/mL) são factores de risco significativos para o desenvolvimento de cirrose e HCC. A história familiar do HCC é também um factor relevante, mas a carga viral do HBV é mais importante no mesmo historial genético.