A doença de Moyamoya é um grupo de doenças cerebrovasculares caracterizado pela estenose progressiva ou oclusão das extremidades das artérias carótidas internas bilateralmente e pela formação de uma rede anormal de vasos na base do crânio. Moyamoya significa “fumo” em japonês, e foi primeiro relatado pelos estudiosos japoneses Takeuchi e Shimizu como insuficiência de carótida interna em 1957, e depois por Jiro Suzuki em 1967.
1. estudos epidemiológicos
A doença é rara na Europa e nos Estados Unidos, mas é mais comum na Ásia, especialmente no Japão, seguida pela China, e também foi notificada na Coreia e no Sudeste Asiático. A incidência desta doença no Japão é de 0,35/100.000, e todos os anos aparecerão 100 novos doentes. A incidência nas mulheres é 1,7 vezes superior à dos homens, e cerca de 8,82% dos casos podem ter uma história familiar, como mãe e filho, irmãos e irmãs, e até mesmo gémeos, o que sugere uma certa predisposição genética. Com o uso da ressonância magnética e do ARM, há uma tendência para o aumento da incidência familiar. Há dois picos na idade de início: em crianças com menos de 10 anos e em adultos com cerca de 40 anos.
2. estudos etiológicos
A etiologia da doença de smouldering é ainda desconhecida e tem sido controversa. A presença de smog congénito e trombofilia aumenta a incidência de smog, e pensa-se que existe uma relação entre a ocorrência de smog e infecções virais.
2.1 Genética: A elevada incidência em países asiáticos como o Japão e a Coreia, a história familiar característica dos grupos étnicos japoneses e caucasianos (6-10% dos casos de smouldering têm uma história familiar) e os relatos de início simultâneo em alguns irmãos ou irmãs gémeos sugerem que a formação de doenças de smouldering pode estar geneticamente relacionada.
Ikeda et al. realizaram uma análise genealógica, um ecrã genómico e uma análise de ligação de 16 famílias com doença de smouldering e encontraram uma ligação entre as regiões do cromossoma 3p24 e 2-p26 e a doença de smouldering familiar.
2.2 Factores de crescimento celular: A imunoactividade dos factores de crescimento celular associados às células musculares lisas e à angiogénese foi medida no líquido cefalorraquidiano de doentes em combustão lenta e verificou-se que o bFGF, PDGF e MCP-1 eram significativamente mais fortes do que os controlos. A quantificação subsequente do factor de crescimento básico do fibroblasto (bFGF) no líquido cefalorraquidiano revelou 101 pg/ml de bFGF em doentes com doença de smouldering e 8 pg/ml em doentes com aterosclerose, ao passo que não foi detectado bFGF no líquido cefalorraquidiano de doentes com espondilose cervical. O estudo imuno-histoquímico da artéria temporal superficial (STA) na doença de smouldering revelou um aumento significativo da actividade imunitária da bFGF e dos seus receptores. Em combinação com a actividade biológica da própria bFGF, assume-se que o aumento da secreção de bFGF pelas células endoteliais vasculares, células musculares lisas ou astrocitos adjacentes no Willis cerebral provoca a proliferação de células endoteliais e células musculares lisas nas artérias do sistema carotídeo interno, resultando no estreitamento ou oclusão luminal e a libertação no líquido cefalorraquidiano, que circula com o líquido cefalorraquidiano para a superfície do cérebro, levando à formação de uma rede vascular anormal na base do crânio e entre a dura-máter e a superfície do cérebro. Isto leva à formação de uma rede anormal de vasos na base do crânio e dura-máter e na superfície do cérebro. Em estudos posteriores, foi confirmado que o bFGF foi especificamente aumentado, mas em estudos do tipo unilateral de doença de smouldering, foram encontrados níveis baixos de bFGF, sem diferença significativa dos controlos. especula-se que o início deste tipo de doentes pode ser diferente do caso típico de lesões bilaterais, e a explicação exacta precisa de ser estudada em profundidade.
2.3 Infecção, inflamação e resposta imunitária: Tem sido sugerido que a doença de smouldering pode estar associada a infecção viral ou bacteriana. Inoue et al. utilizaram a tipagem de ADN para encontrar uma estreita associação entre certas sequências secundárias de antigénio leucocitário humano (HLA) e a doença de smouldering, enquanto Masaru et al. descobriram que HLAB51, HLA-B67 e HLA-DR1 eram significativamente mais frequentes em doentes com doença de smouldering do que nos controlos normais. A análise da regressão logística mostrou que o HLAB-51 estava significativamente associado ao smog.
Masuda et al. estudaram seis espécimes de autópsias de doentes com doença de smouldering e confirmaram por coloração imuno-histoquímica que a hiperplasia intimal no tronco arterial intracraniano de doentes com doença de smouldering era principalmente de células musculares lisas, com macrófagos e linfócitos T, a maioria dos quais localizados na camada superficial da íntima. A maioria destas células estava localizada na camada superficial da íntima.
3. estudos patológicos
As alterações patológicas básicas da doença de smouldering são a hiperplasia e o espessamento das células endoteliais da artéria carótida interna e dos seus ramos, a flexão e o espessamento da placa elástica intravascular, que se podem decompor à medida que a doença progride, e a proliferação e degeneração das células musculares lisas da íntima, levando ao estreitamento e mesmo à oclusão da luz do vaso. Pensava-se anteriormente que a doença estava limitada ao sistema carotídeo interno, mas estudos recentes encontraram alterações patológicas muito semelhantes na artéria cerebral posterior, artéria temporal superficial, artéria meníngea média e mesmo nas artérias coronárias, pulmonares e renais. Os arteriogramas de carótida externa mostram estenose das artérias temporais e médias superficiais em 20% dos doentes com doença latente, levando à crença de que a doença latente é uma doença sistémica e está, por sua vez, relacionada com factores locais (por exemplo, hemodinâmica) nos anéis arteriais na base do cérebro.
Estudos imunohistoquímicos encontraram coloração positiva para o factor de crescimento básico do fibroblasto (bFGF) e o factor de crescimento epidérmico (EGF) em áreas espessadas e estenosas das artérias carótidas internas, enquanto que os controlos foram negativos. A presença de bFGF e dos seus receptores nas células musculares lisas arteriais e endoteliais nas artérias temporais superficiais e meninges, e o importante papel da bFGF na regulação da proliferação, migração e invasão das células endoteliais vasculares e células musculares lisas, levou à hipótese de que a bFGF está relacionada com a patogénese da doença de smouldering.
4. estudos clínicos
4.1 Manifestações clínicas: Nas crianças predominam os sintomas isquémicos, manifestando-se principalmente como ataques isquémicos transitórios (AIT), tais como isquemia, perturbações motoras, sensoriais e da fala na região da artéria cerebral média. Deficiência visual na isquemia da artéria cerebral posterior. Ischemia dos membros inferiores na região da artéria cerebral anterior e distúrbios sensoriais. É característico que estes sintomas sejam mais frequentemente desencadeados por choro, comida quente, balões que explodem e outras respirações excessivas. Os sintomas acima referidos não só são recorrentes, como também mudam frequentemente de lado a lado devido ao envolvimento bilateral de tecido cerebral. Quando a condição progride para um enfarte cerebral ou atrofia cerebral, o atraso mental ou os correspondentes défices neurológicos manifestam-se. O diagnóstico e tratamento precoce antes do início de um enfarte cerebral grave fará, portanto, uma diferença significativa no prognóstico. A hemorragia intracraniana na população pediátrica é muito rara. Cerca de metade dos pacientes adultos desenvolvem hemorragia intracraniana, mas uma história cuidadosa revelará sinais de isquemia cerebral no período pediátrico. 70% a 80% das hemorragias são causadas pela ruptura de um vaso sanguíneo frágil que cheira mal. A maior parte da hemorragia ocorre na área do ramo penetrante dos gânglios basais, muitas vezes penetrando nos ventrículos para formar hemorragias intraventriculares, 40% nos gânglios basais, 15% no tálamo ou 30% nos ventrículos, seguido de hemorragia subaracnoídea, geralmente devido à ruptura de um aneurisma combinado. O tratamento pode estar associado a algumas sequelas neurológicas e o prognóstico para estes pacientes é pior do que para o tipo isquémico, sendo a re-sangria o factor prognóstico primário. Existe uma relação entre a reabilitações e a idade, com um aumento progressivo do risco de hemorragia entre os 46 e 55 anos.
4.2 Diagnóstico
4.2.1 Critérios de diagnóstico para a imagiologia da doença de smouldering: (1) estenose ou oclusão da artéria carótida interna terminal e da artéria cerebral anterior proximal (ACA) e artéria cerebral média (MCA); (2) formação de uma rede vascular anormal na base do crânio; (3) anastomose arterial intracraniana e externa extensa com envolvimento bilateral.
A angiografia cerebral de rotina é necessária para o diagnóstico da doença de smouldering. Para além das alterações acima mencionadas, podem ser vistos vasos meníngeos moles como vasos colaterais de circulação ou vasos duros do sistema de artéria carótida externa. Além disso, a angiografia é realizada não só com arteriogramas duplos de carótida interna, mas também com arteriogramas duplos de carótida externa e arteriogramas vertebrais, uma vez que as artérias carótidas externas, tais como a artéria temporal superficial, são utilizadas durante as reconstruções da corrente sanguínea.
4.2.2 Com base na localização da neovascularização em combustão lenta, a doença pode ser dividida nos quatro tipos seguintes: (1) tipo basal: o tipo mais comum e típico, com formação anormal de vasos reticulares na base do cérebro devido a lesões no segmento intracraniano do ICA, cujo curso se desenvolve de acordo com a classificação da Suzuki, ver Quadro 1; (2) tipo de peneira: com formação dilatada de vasos colaterais e vasos de combustão lenta abobadados na base da fossa craniana anterior e no ápice orbital, fornecidos principalmente por ramos da artéria oftálmica. Este tipo pode mudar gradualmente para o tipo basal; (3) tipo abóbada: vasos intracranianos e extracranianos comunicam através da dura-máter e meninges moles nos ramos laterais; (4) tipo de circulação posterior: o estreitamento ou oclusão da PCA ocorre causando a formação de ramos laterais compensatórios na fossa craniana posterior.
Com o recente desenvolvimento da RM e da ARM, o diagnóstico da doença de smouldering foi facilitado com a ajuda da ARM, que pode estar livre de estenose invasiva ou oclusão, mas os vasos de smouldering anormais são geralmente visualizados de forma insatisfatória na ARM, enquanto que a RM é útil para mostrar imagens de fluxo espacial dos vasos de smouldering nos gânglios basais e nas áreas talâmicas. Quer se trate de um angiograma cerebral, ressonância magnética ou ARM, a apresentação imagiológica deve cumprir todos estes três critérios a fim de se chegar a um diagnóstico final. Deve ser dada especial atenção aos casos de envolvimento unilateral da ACI, especialmente em crianças, onde alterações semelhantes aparecem contralateralmente após 1 a 2 anos de acompanhamento. Nos adultos, porém, não são óbvios.
A TC pode mostrar hemorragia cerebral, enfarte cerebral e atrofia cerebral. Cerca de 40% dos doentes que apresentam sintomas isquémicos podem apresentar exames de TAC normais. Também podem ser vistas áreas de hipodensidade, muitas vezes confinadas ao córtex ou sub-córtex. As áreas Hypointense tendem a ser múltiplas e bilaterais, especialmente na área de abastecimento da artéria cerebral posterior, e são mais comuns em crianças. O TAC espiral permite a reconstrução tridimensional dos vasos sanguíneos para visualizar as lesões na vasculatura cerebral.
A doença de smouldering tornou-se uma doença cerebrovascular distinta de etiologia desconhecida, mas sabe-se que outras doenças têm alterações vasculares semelhantes à doença de smouldering, tais como a aterosclerose, doenças auto-imunes, meningite, síndrome de Down, traumatismo craniano e outras. Estes são por vezes referidos como pseudo- smog ou síndromes de smog e deve ter-se o cuidado de os diferenciar quando se faz um diagnóstico de smog.
4.3 Testes laboratoriais
4.3.1 Electroencefalografia (EEG): A característica típica do EEG no smouldering pediátrico é uma onda lenta de 20-60 segundos de Rebuild Up após hiperventilação, chamada “Rebuild Up phenomenon”, que está associada a uma perfusão reduzida de tecido cerebral isquémico. Quando a isquemia é melhorada e a perfusão cerebral é aumentada através da cirurgia reconstrutiva do fluxo sanguíneo, o fenómeno de recuperação pode desaparecer, e isto pode ser usado como um indicador da eficácia da cirurgia. Contudo, a hiperventilação e o aumento da carga pode induzir ataques de isquemia cerebral, pelo que esta experiência deve ser levada a cabo com cautela.
4.3.2 Exame do fluxo sanguíneo cerebral: O fluxo sanguíneo cerebral pode ser examinado por SPECT, PET, XeCT, etc. O PET pode medir não só o fluxo sanguíneo cerebral, mas também o metabolismo do oxigénio, o metabolismo da glicose e o volume sanguíneo cerebral. Na doença pediátrica de smouldering, o caso típico da Misery Perfussion caracteriza-se por uma diminuição do fluxo sanguíneo cerebral, uma taxa metabólica constante de oxigénio, uma taxa de absorção de hiper-oxigénio e um aumento do volume sanguíneo cerebral devido à natureza progressiva da lesão estenótica. Além disso, há sobretudo uma diminuição da energia de reserva circulatória cerebral e a resposta habitual do aumento do fluxo sanguíneo cerebral não é observada, mesmo quando são administradas cargas de acetazolamida. Por outro lado, não é raro ver um fluxo normal de sangue cerebral no intervalo entre as TIAs.
O ultra-som Doppler (CDE, CDFI, TCD) fornece uma imagem mais completa das alterações hemodinâmicas cerebrais na doença de smouldering. A artéria carótida interna (ACI) na doença latente apresenta-se como um grupo de espectros de alta resistência, enquanto que a artéria carótida externa (ECA) apresenta-se como uma alteração de baixa resistência. A forma pediátrica depende principalmente da artéria cerebral posterior compensatória (PCA) para o fornecimento de sangue, enquanto que a forma adulta tem um fluxo sanguíneo significativamente mais rápido na artéria oftálmica. Outros estudos do sistema de artéria carótida externa revelaram que a artéria temporal superficial (TSA) tem uma diminuição mais pronunciada da resistência e um fluxo sanguíneo extremamente rápido, e que a artéria temporal superficial reflecte com maior precisão as características hemodinâmicas do sistema de artéria carótida externa do que o segmento inicial da artéria carótida externa. Utilizando o ultra-som Doppler energético (CDE), os recipientes fumados podem ser encontrados num padrão de punção e o seu fluxo de baixa velocidade e baixa resistência pode ser medido.
4.4 Tratamento: Existem dois tipos de tratamento para a doença de smouldering: medicação médica e tratamento cirúrgico. O tratamento interno pode ser tentado com medicamentos antiplaquetários, mas não inibem a progressão da lesão nem aumentam o fluxo sanguíneo cerebral; o seu objectivo é actuar como agente profiláctico contra tromboses ou embolias que acompanham as lesões estenóticas. A aspirina pode ser administrada por via oral se sintomas como a AIT não melhorarem após cirurgia reconstrutiva da corrente sanguínea.
O tratamento cirúrgico é ainda dividido em dois tipos de cirurgia: hemodiálise directa e hemodiálise indirecta.
4.4.1 Base fisiopatológica do tratamento cirúrgico: Na população pediátrica, a isquemia cerebral é a manifestação predominante, enquanto que nos adultos, as diferentes formas de sintomas de hemorragia intracraniana manifestam-se devido à ruptura de vasos anómalos que proliferam na base do crânio. Como a etiologia é actualmente desconhecida, o tratamento é sintomático. Se os testes de fluxo cerebral revelarem uma diminuição significativa do fluxo de sangue cerebral na doença de smouldering, então estão disponíveis métodos directos de aumento do fluxo de sangue cerebral cortical, e a revascularização directa é baseada nisso.
A rede vascular anormal que se forma na base do crânio na doença de smouldering é uma alteração compensatória da isquemia cerebral devido ao estreitamento ou oclusão da artéria carótida interna. As suas principais fontes são.
(1) as extremidades já estreitas ou ocluídas das artérias carótidas internas e das artérias cerebrais posteriores.
(2) anastomose das artérias oftálmicas e peneiras com vasos extracranianos; (3) com origem nos vasos duros. Em circunstâncias normais, a formação de circulação colateral entre os vasos extracranianos e corticais é limitada e a reconstrução indirecta do fluxo sanguíneo é necessária para criar as condições para essa circulação colateral. Além disso, a formação de vasos colaterais de circulação reduz a hemorragia intracraniana causada pela formação de microaneurisma e ruptura devido a vasodilatação anormal do fumo na base do crânio.
4.4.2 Abordagem cirúrgica
4.4.2.1 Revascularização directa: Trata-se de uma anastomose directa entre um vaso extracraniano e um vaso cortical. A artéria fornecedora é a artéria temporal superficial (STA), mas a artéria meníngea média (MMA) e a artéria occipital (OA) também são escolhidas. O procedimento mais frequentemente utilizado é a anastomose STA-MCA. A anastomose STA-MCA foi pioneira pela Yasargil em 1972 para o tratamento da doença cerebrovascular aterosclerótica e foi utilizada por Krayenbiihl em 1975 para o tratamento da doença de smouldering, que desde então se tornou o procedimento tradicional para esta condição. A vantagem deste método é que altera imediatamente o fornecimento de sangue à área receptora e proporciona alívio dos sintomas. As desvantagens são: (1) os vasos cerebrais são finos e frágeis, tornando o procedimento tecnicamente exigente, difícil e traumático à anastomose; (2) a circulação colateral cerebral dural é destruída; (3) os ramos STA ou MCA anastomosados são estreitados ou ocluídos, tornando os resultados a longo prazo difíceis de determinar; (4) a anastomose de um ou dois vasos não é por vezes ideal; (5) o fornecimento de sangue na área das artérias cerebrais anterior e posterior não é melhorado (5) A melhoria do fornecimento de sangue nas artérias cerebrais anterior e posterior não é óbvia. Recentemente, foi relatada a anastomose da STA com a ACA, resultando num melhor fornecimento de sangue ao lobo frontal, mas o procedimento é mais difícil.
4.4.2.2 Revascularização indirecta: (1) remendo músculo-temporal cerebral (EMS): pioneiro por Henscher em 1950 e mais tarde utilizado por Karasawa et al. no tratamento do smog, a principal fonte de fornecimento de sangue é a artéria média anterior profunda e a artéria temporal posterior, que tem o efeito de aumentar o fornecimento de sangue a longo prazo. (2) O EMS cerebral-dural tem um efeito a longo prazo e sustentado no fornecimento de sangue. (2) Aposição dural-arterial (EDAS): inventada por Matsushima em 1981, um ramo frontal ou parietal da STA é seleccionado de acordo com o local do córtex isquémico e uma aba tendino-arterial é formada perto dele (sem cortar a extremidade distal) e suturada até à borda dural incisada através de uma fina janela óssea. O procedimento é simples, curto e minimamente invasivo, e não destrói a circulação colateral que foi formada. (3) Aposição Cerebral-dural-arterial-muscular (EDAMS): Este procedimento foi primeiramente relatado por Kinugasa et al. Para além de suturar o ramo parietal da STA à incisão dural, a dura-máter é cortada num padrão serrilhado ao longo da artéria meníngea média e o músculo temporal é então fixado ao bordo dural livre do lado parietal. A vantagem desta abordagem é que o STA e o MMA e a artéria temporal anterior profunda média e posterior que fornece o músculo temporal são ambos utilizados como artérias de fornecimento de sangue, facilitando a formação de uma circulação colateral mais extensa. (4) EOS: O EOS pode ser dividido em remendos livres (enxerto intracraniano do omento maior) e remendos com ponta (transferência do omento maior). O maior enxerto omental foi utilizado com sucesso por Karasawa em 1980 para o tratamento da doença de smouldering, e mais tarde por Miyamato et al. para o tratamento da doença de smouldering com uma circulação isquémica predominantemente posterior. A abordagem é interceptar o omento maior na cavidade abdominal, depois libertar a artéria/veina temporal superficial ou artéria/veina occipital na região temporal ou occipital, e realizar uma anastomose término-terminal com a artéria/veina gástrica ou duodenal livre, e depois ligar com sucesso o omento maior ao córtex temporal ou occipital. O omento maior é transferido da cavidade abdominal através de um túnel subcutâneo para a cabeça e aplicado na superfície do cérebro. Ambos estes métodos são agora menos utilizados devido aos seus maus resultados cirúrgicos. No entanto, alguns autores recomendam este procedimento para pacientes que falharam o tratamento com STA-MCA ou EDAS, especialmente para aqueles com sintomas isquémicos na região da artéria cerebral anterior ou posterior. A abordagem de revascularização indirecta acima descrita destina-se a melhorar o fluxo sanguíneo na artéria cerebral média e não na distribuição da artéria cerebral anterior e pode ser corrigida através de: (i) perfuração de um orifício no topo da área frontal e abertura da dura-máter e aracnoide por baixo, ou seja, perfuração múltipla do crânio. (ii) EDAS enfaixado: colocação de um capitelum com ponta na fissura longitudinal bilateral. (5) A ganglionectomia estelada (simpatectomia supracarotídea) e a simpatectomia peri-carotídea não demonstraram aumentar permanentemente o fluxo sanguíneo cerebral.
Embora não haja resultados estatísticos de grandes grupos aleatórios de casos comparando os efeitos do tratamento cirúrgico com o tratamento medicamentoso, tem havido relatos de que o tratamento cirúrgico é superior ao tratamento medicamentoso em pequenas amostras, e o tratamento cirúrgico é agora o principal. No Japão em 1994, a hemodiálise directa representou 20%, a hemodiálise indirecta 36%, a cirurgia combinada 20% e o tratamento farmacológico 23%. A hemodiálise directa pode aumentar o fluxo sanguíneo cerebral local e reduzir os ataques isquémicos em doentes isquémicos, com melhores resultados do que o tratamento farmacológico. No tratamento de casos hemorrágicos, a taxa de mortalidade é mais elevada com tratamento farmacológico do que com tratamento cirúrgico, mas o tratamento cirúrgico não evita nem reduz a ocorrência de redobramento, pelo que não existe um tratamento claro e eficaz para a doença hemorrágica de combustão lenta.
Para crianças mais novas, a revascularização indirecta é preferível porque a luz superficial da artéria temporal é fina, a anastomose vascular é difícil, e existe a possibilidade de reestenose. A taxa de melhoria em pacientes pediátricos é de 82%, com uma taxa de mortalidade de 1%; em pacientes adultos a taxa de melhoria é de 31%, com uma taxa de mortalidade de 6%. Todos os tipos de isquemia pediátrica são susceptíveis à revascularização, especialmente em casos de jovens com uma elevada taxa de migração para enfarte cerebral grave, e o diagnóstico precoce e a cirurgia atempada são essenciais.
Em 2005, alguns estudiosos relataram que num modelo de rato de isquemia cerebral crónica, foi realizada uma cirurgia de aposição do músculo cérebro-temporal e administrado ao mesmo tempo o factor de crescimento vascular endotelial humano (ph-VEGF), e verificou-se que o número e a área de neovascularização entre o cérebro e o músculo temporal eram 2,2 vezes e 2,5 vezes, respectivamente, o do controlo. Foi também sugerido que a cirurgia combinada com a biologia moderna poderia proporcionar uma nova forma de tratar a doença.
4.5 Prognóstico: A taxa de mortalidade para o smouldering adulto é mais elevada (aproximadamente 10%) do que para o smouldering juvenil (aproximadamente 4,3%). Cinquenta e seis por cento dos adolescentes morrem de hemorragia cerebral em comparação com 63 por cento dos adultos. 58 por cento dos doentes tratados têm um bom prognóstico.
Há um corpo crescente de investigação em terapia genética para doenças isquémicas do sistema nervoso central, mas a maior parte está actualmente limitada à fase animal. Com o desenvolvimento da tecnologia da engenharia genética, espera-se que a terapia genética possa ser utilizada para prevenir a estenose ou oclusão da artéria carótida interna, promover a angiogénese no tecido cerebral isquémico e encontrar um bom adjunto ou mesmo uma alternativa ao tratamento cirúrgico.