SotanTM (cápsulas de malato de sunitinibe)
Para o tratamento do cancro do pulmão de pequenas células (SCLC)
Ma Ning, Departamento de Oncologia Médica, Hospital Popular da Província de Henan
Introdução
Sunitinib é uma pequena molécula que inibe uma variedade de tirosinases receptoras (RTKs), algumas das quais estão envolvidas no crescimento de tumores, angiogénese patológica e metástases tumorais. Ao avaliar a actividade inibitória do sunitinib contra várias kinases (mais de 80 kinases), foi demonstrado que o sunitinib inibe os receptores do factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGFRα e PDGFRβ), receptores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), receptor do factor de crescimento das células estaminais (KIT), tirosina tipo Fms-kinase-3 (FLT3), tipo 1 receptor de factor estimulante de colónias (CSF-1R) e receptor de factor neurotrófico derivado da linha de células glial (RET). Ensaios bioquímicos e celulares confirmaram que o sunitinib inibiu a actividade destes RTK e demonstraram o efeito inibidor do sunitinib num ensaio de proliferação celular. Ensaios bioquímicos e celulares demonstraram uma actividade semelhante dos principais metabolitos ao sunitinib.1
Ensaios in vivo em modelos tumorais expressando alvos receptores de tirosina quinase, o sunitinib inibiu o processo de fosforilação de vários receptores de tirosina quinase (PDGFRβ, VEGFR2, KIT); em alguns modelos tumorais animais demonstrou-se ter a capacidade de inibir o crescimento de tumores ou causar regressão tumoral, e/ou inibir metástases tumorais. Os resultados de experiências in vitro mostraram que o sunitinib inibe o crescimento de células tumorais com expressão desregulada de RTKs alvo (PDGFR, receptor de factor neurotrófico derivado da linha de células glial ou KIT), e os resultados de experiências in vivo mostraram que inibe a angiogénese tumoral PDGFRβ- e VEGFR2-dependente.1
A partir de Novembro de 2007, uma pesquisa informática da literatura médica publicada identificou um artigo discutindo o sunitinib para SCLC, que é revisto abaixo.
Dados pré-clínicos
A actividade anti-tumoral do sunitinib foi avaliada por Abrams et al. em ensaios in vitro e in vivo de inibição do KIT e ensaios in vivo em modelos SCLC. Em ensaios in vitro, o processo de fosforilação do KIT estimulado por SCF (uma forma de medir a actividade cinase do KIT) e o processo de fosforilação ERK1/2 estimulado por SCF (um evento de sinalização a jusante para activação do KIT) foram monitorizados quando diferentes concentrações de sunitinibe foram adicionadas às linhas de células SCLC humanas. Além disso, foram avaliados os efeitos do sunitinibe na proliferação e apoptose celular. As linhas celulares humanas SCLC também foram expostas a uma variedade de factores de crescimento e o efeito do sunitinibe no crescimento celular quando adicionado aos factores acima referidos foi avaliado. O ensaio in vivo foi um estudo animal realizado em ratos fêmeas (9-12 semanas em tamanho). Duas linhas de células SCLC humanas (1 KIT-positivo e 1 KIT-linha de células negativas) foram injectadas nos ratos, e após o estabelecimento do tumor (aproximadamente 300-500 mm3), os ratos foram alimentados aleatoriamente num dos seguintes regimes: sunitinib 40 a 80 mg/kg/dia, imatinib 160 mg/kg duas vezes por dia, ou placebo. Num outro estudo, os ratos injectados com uma linha celular KIT positiva foram aleatorizados para receber: sunitinib 40mg/kg (tratamento até ao final do estudo); cisplatina 1,5mg/kg intraperitonealmente durante os primeiros 5 dias, ou uma combinação de sunitinib e cisplatina. O crescimento tumoral foi testado duas vezes por semana durante o tratamento em ambos os estudos, tendo sido executados ratos e removidos tumores no final do tratamento.2
Os resultados dos estudos in vitro mostraram que o Sunitinib inibiu os níveis de fosforilação do KIT estimulado por SCF, a fosforilação ERK1/2 estimulada por SCF e a proliferação celular estimulada por SCF de uma forma dose-dependente. O nível de dose de sunitinib foi mais elevado quando ocorreu a apoptose do que quando a proliferação celular estimulada por SCF foi inibida. Os níveis de concentração de sunitinibe que inibiram a proliferação celular não causaram uma resposta citotóxica. Na presença de múltiplos factores de crescimento, observou-se pouca inibição do crescimento tumoral em baixas concentrações de sunitinibe (≤1uM), no entanto, concentrações mais elevadas de sunitinibe produziram uma inibição do crescimento tumoral dose-dependente.2