Como é diagnosticada a doença de Alzheimer?
Um diagnóstico completo de AD requer um exame post mortem do cérebro para patologia. No entanto, o diagnóstico pré-morte pode agora ser 95% preciso utilizando uma combinação de métodos, incluindo uma história detalhada e testes neuropsicológicos da função cognitiva. Outras causas de demência precisam de ser descartadas, tais como hipotiroidismo, deficiências vitamínicas, infecções, tumores e depressão. É também importante diferenciar a DC de outras demências neurodegenerativas, incluindo a demência frontotemporal, a demência corporal de Lewy e a doença de Creutzfeldt-Jakob.
A ressonância magnética em doentes com DA mostra frequentemente atrofia das áreas cerebrais associadas à aprendizagem e memória, bem como redução do metabolismo da glicose, enquanto os testes PET para depósitos anormais de proteínas (Aβ) revelam uma maior absorção de ligandos marcados com isótopos. As anomalias do SNC incluem a redução dos peptídeos Aβ e o aumento dos níveis de proteína tau.
Qual a gravidade dos problemas associados à doença de Alzheimer?
Muito sério! A AD Society estima que sem medidas preventivas eficazes, o número de pessoas com AD nos Estados Unidos aumentará dos actuais 5 milhões para 11-16 milhões em 2050, e dos actuais 26 milhões para mais de 100 milhões em todo o mundo. Isto representará um sério encargo para o sistema de saúde devido ao longo curso da doença de Alzheimer, à perturbação do funcionamento do paciente e ao seu custo.
Quais são as causas da doença de Alzheimer?
Há muitas causas da doença de Alzheimer. Muitas evidências sugerem que as doenças neurodegenerativas, incluindo a AD, estão associadas à acumulação anormal de proteínas nocivas no sistema nervoso, incluindo Aβ, a apolipoproteína E (apoE), a tau proteica relacionada microscopicamente e a sinucleína proteica pré-sináptica, que também tem estado ligada à doença de Parkinson. No cérebro humano normal e outros órgãos, a proteína precursora amilóide (APP) é tosquiada por β-secretase e γ-secretase para produzir Aβ, mas é rapidamente removida do cérebro.
O Tau e a sinucleína também se agregam para formar corpos de inclusão intra-neuronal chamados emaranhados fibrilares neurogénicos e Lewy vesicles, respectivamente. As placas amilóides e os emaranhados neurogénicos são as lesões marcantes da DA, e alguns pacientes também têm vesículas de Lewy nos seus cérebros.
Como é que estas lesões contribuem para a deficiência cognitiva?
Este é um tema quente da investigação actual. Acredita-se geralmente que Aβ e tau causam actividade anormal nas redes neurais, danificando sinapses que mantêm a aprendizagem, a memória e outras funções cognitivas. Eventualmente, os neurónios sensíveis atrofiam e morrem em resposta à excitotoxicidade (sobreestimulação dos receptores transmissores nos neurónios), perturbações do cálcio, inflamação, energia e deficiências do factor de crescimento. apoE4 está associado à agregação anormal de Aβ e tau e pode também danificar mitocôndrias e outros citoesqueletos.
Aβ, tau, apoE e sinucleína interagem com outras moléculas para afectar uma variedade de vias de sinalização para a actividade neural e sobrevivência. Ratos transgénicos e outros modelos experimentais foram utilizados para estudar esta relação complexa e para identificar as cascatas bioquímicas de sinalização mais importantes associadas ao desenvolvimento da doença de Alzheimer.
O AD é herdado?
Sim, a etiologia da minoria de pacientes com AD de início precoce (provavelmente <1%) está associada a mutações em vários genes que são autossómicos dominantes e codificam proteínas envolvidas na produção de Aβ, tais como APP, progerina 1 e 2 (PS1, 2). A progerina é o centro enzimático do complexo gama-secretase. O factor de risco genético mais associado à maioria das AD é APOEε4, que codifica o apoE4. A maior quantidade de apoE3 e a menor quantidade de apoE2 no apoE é um factor de protecção para as AD. Mais de 60% dos doentes caucasianos com AD são portadores de pelo menos um gene APOEε4. Outras variantes genéticas que foram claramente ligadas à AD incluem, outros genes da apolipoproteína, a clusterina (apoJ), a proteína transportadora intracelular PICALM e o componente complementar (3b/4b) receptor 1, que pode afectar os níveis de Aβ, a função sináptica e a inflamação.
Quais são os factores não genéticos?
Os factores de risco de AD podem também incluir baixo nível educacional, traumatismo craniano grave, doença cerebrovascular, diabetes e obesidade. No entanto, não é claro se evitar estes factores reduzirá a ocorrência de AD, especialmente naqueles com genes de risco, que se pensa interagirem com outros genes de doença e factores ambientais. Uma pessoa saudável pode desenvolver a doença de Alzheimer precocemente devido a uma mutação PS1, ou porque carrega dois genes APOEε4, ou porque carrega um ou mais genes menos arriscados mas tem excesso de peso ou diabetes.
Qual é a relação entre o envelhecimento e a doença de Alzheimer?
O envelhecimento é o factor de risco mais importante para a doença de Alzheimer. Mesmo as mutações autossómicas dominantes mais arriscadas para a doença de Alzheimer não levam normalmente a lesões significativas até à idade de 40 ou 50 anos. Existem vários mecanismos que protegem o cérebro jovem da AD, incluindo níveis elevados de factores de crescimento, bom metabolismo energético e mecanismos eficazes de desobstrução proteica e reparação celular. A perda destes mecanismos de protecção contribui para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. O envelhecimento também aumenta a obesidade, diabetes e aterosclerose, o que pode contribuir para o desenvolvimento da AD através de mecanismos metabólicos e vasculares.
A inflamação pode ser uma via comum para estes factores, uma vez que as células imunitárias, particularmente macrófagos e microglia e astrocídeos, têm aumentado a actividade inflamatória com o envelhecimento. Algumas destas actividades acrescidas são benéficas, enquanto outras podem contribuir para doenças relacionadas com o envelhecimento, como a doença de Alzheimer.
Existe um tratamento adequado?
Existem actualmente três classes principais de drogas de AD: inibidores da acetilcolinesterase; antagonistas dos receptores do glutamato; e drogas para depressão e anomalias comportamentais.AD diminui os níveis de acetilcolina no cérebro e a inibição da sua enzima degradante acetilcolinesterase aumenta a neurotransmissão colinérgica. A excitotoxicidade devido à estimulação excessiva dos receptores de glutamato está associada à AD, pelo que o bloqueio destes receptores pode ser uma medida terapêutica. Vários ensaios clínicos mostraram alguma melhoria na AD com inibição dos receptores de acetilcolinesterase ou NMDA, embora estes efeitos sejam pequenos e não curem ou revertam a AD.
Existe um papel para a dieta e mudanças no estilo de vida?
Pensa-se frequentemente que adoptar uma dieta e um estilo de vida saudáveis para evitar o colesterol elevado e a tensão arterial elevada pode ajudar a prevenir a AD, uma vez que existe uma ligação entre a doença vascular e a AD. O exercício regular aumenta os factores de crescimento na área da memória do cérebro. Estudos epidemiológicos demonstraram que o envolvimento social e o pensamento activo também podem reduzir o risco de AD. Nos modelos de rato, o aumento da actividade e um ambiente enriquecido podem prevenir ou atrasar o aparecimento de sintomas semelhantes aos da doença de Alzheimer. Contudo, o estado relativamente pobre do grupo de controlo nestes estudos pode exagerar os benefícios de um “ambiente enriquecido”.
Existem outras opções de tratamento?
A minha opinião é que o mais importante neste momento é inscrever pessoas com AD e os seus familiares em ensaios clínicos cuidadosamente concebidos, bem controlados e prospectivos. É importante aumentar a proporção de doentes AD e de idosos saudáveis nos ensaios clínicos. Pelo contrário, os medicamentos OTC e os remédios ervanários com efeitos não comprovados não são recomendados como as chamadas “terapias dietéticas”.
As reivindicações de fama por estes compostos são notoriamente transitórias. Também acrescentaram um fardo incómodo de variáveis confusas (“ruído”) entre Acrescentaram também uma carga problemática de variáveis confusas (“ruído”) entre os sujeitos dos ensaios e complicam a tarefa de conceber ensaios clínicos informativos.
Porque é que a maioria dos ensaios clínicos de medicamentos falham?
Há uma série de razões. Em alguns casos, os ensaios mostraram que os alvos dos medicamentos não abordam os principais mecanismos patogénicos. Noutros casos, o medicamento pode bloquear uma via patogénica, mas o benefício global pode ser pequeno porque outros mecanismos patogénicos ainda estão em jogo nesta doença multifactorial. Por exemplo, num recente ensaio de um agente anti-Aβ, APOEε4 portadores de genes teve mais efeitos secundários e menos efeitos terapêuticos do que os não portadores.
Também é difícil avaliar se os fármacos afectam os indicadores mais relevantes. Há provas substanciais de que Aβ oligómeros prejudicam mais a função sináptica e cognitiva do que as placas amilóides. A contagem das placas pode ser medida por métodos radiográficos, mas os níveis de oligómeros do Aβ não podem ser medidos nos doentes, pelo que é incerto se o tratamento anti-Aβ reduz os níveis de oligómeros nocivos do Aβ. O fracasso do tratamento pode também dever-se a “muito pouco, muito tarde”, e a doença de Alzheimer pode progredir sem ser notada durante anos. Alguns dos meus colegas acreditam que mesmo as chamadas fases clínicas iniciais da doença de Alzheimer chegaram mesmo a uma fase de progressão em que a função cerebral é irreversível.
É possível reverter o AD?
Isto depende em parte da plasticidade do cérebro, que ainda é muito mais plástico do que outros órgãos, embora factores relacionados com a AD, tais como Aβ e apoE4 prejudiquem os mecanismos de recuperação do cérebro. Por outro lado, a remoção destes factores pode restaurar os seus poderosos mecanismos de reparação, reparando ou ajudando assim a contornar os circuitos neurais danificados e tornando possível a recuperação funcional. Muitas pessoas mostram uma boa recuperação da função neurológica após danos nervosos de várias causas. São portanto necessárias experiências para investigar se é possível uma recuperação semelhante da função nos cérebros lesionados por AD após a remoção dos inibidores da regeneração.
A terapia com células estaminais está disponível?
A ideia da terapia com células estaminais baseia-se na possibilidade das células estaminais substituírem os neurónios danificados. Contudo, subsistem desafios para a doença de Alzheimer porque a doença afecta múltiplos neurónios em diferentes regiões do cérebro. Não é claro se as células estaminais podem ser induzidas a diferenciar-se nestes tipos de células e se estas células podem efectivamente integrar-se nos circuitos neurais danificados, especialmente no ambiente adverso da DA, que está cheio de proteínas nocivas e mediadores inflamatórios. A eliminação de factores deletérios contribui para a regeneração e reparação.
O efeito actual das células estaminais é servir de modelo para o estudo de múltiplas etiologias da doença de Alzheimer. É agora possível isolar células estaminais pluripotentes das células da pele do paciente e fazê-las diferenciar em neurónios ou outras células cerebrais. A comparação destes modelos celulares pode ajudar a identificar factores causais e genes reguladores em diferentes pacientes.
A prevenção é possível?
O tratamento profiláctico deve começar anos antes do aparecimento dos primeiros sintomas de AD. A realização de tratamentos durante um período de tempo tão longo requer medicamentos com efeitos adversos mínimos, bem como a capacidade de identificar pessoas com factores de risco significativos. Embora tenha havido alguns avanços na investigação, não dispomos actualmente de biomarcadores precoces fiáveis. Um estudo de neuroimagem AD está agora em curso para determinar se a medição de alterações de volume cerebral, metabolismo da glucose e deposição amilóide no cérebro, líquido cefalorraquidiano Aβ e níveis de tau ajudará a identificar pessoas em risco. Estudos de proteómica plasmática revelaram uma série de “impressões digitais” de proteínas que podem ser utilizadas no diagnóstico precoce da doença de Alzheimer. Embora a sequenciação de todo o genoma ainda não esteja disponível como uma ferramenta de rastreio de rotina, o rastreio de mutações genéticas dominantes conhecidas como APP, PS1, PS2 e APOEε4 é de grande interesse.
Será que todos precisam de ser testados geneticamente?
Vários factores têm de ser considerados, incluindo a história familiar, as expectativas de vida e as expectativas de prevenção de doenças. Se tiver havido um caso de AD de início precoce na família e estiver a planear ter filhos, então o rastreio de mutações autossómicas dominantes associadas à AD é apropriado. Em conclusão, o rastreio genético para a doença de Alzheimer só deve ser feito com o conselho de um médico e de um conselheiro genético experientes. Muitos clínicos não recomendam o rastreio para APOEε4 e outros genes de susceptibilidade porque embora estes genes sejam factores de risco, alguns portadores não desenvolvem AD.
A falta de medidas preventivas eficazes também significa que determinar o risco de alguém desenvolver a doença não é muito significativo, embora possa ser útil para vencer a doença.
Existe alguma esperança para nós?
É claro que há. medida que a nossa compreensão dos mecanismos da doença de Alzheimer melhora, serão desenvolvidos medicamentos que visam a causa e não os sintomas, e alguns desses medicamentos já se encontram em ensaios clínicos, com muitos mais em desenvolvimento. A caracterização em grande escala dos factores de risco utilizando a genómica e a proteómica permite-nos identificar quais os medicamentos que melhor respondem aos diferentes tipos de pacientes. A selecção dos pacientes mais representativos melhorará a eficácia dos ensaios clínicos e ajudará a fornecer orientações sobre estratégias de tratamento de protecção a longo prazo.