Como doença sistémica, o carcinoma hepatocelular pode ser tratado por vários tratamentos locais na fase inicial, incluindo a ressecção cirúrgica, quimioembolização da artéria hepática, ablação por radiofrequência, injecção de álcool anidro, etc. No entanto, devido ao início insidioso, a maioria dos pacientes com carcinoma hepatocelular tem um carcinoma hepatocelular avançado e perde a oportunidade de tratamento radical como a ressecção cirúrgica e a ablação local. Para pacientes com carcinoma hepatocelular progressivo e metastático não previsível, a terapia sistémica é actualmente a principal estratégia de tratamento, que inclui principalmente terapia molecular orientada, quimioterapia e imunoterapia. As mais recentes directrizes internacionais e o recentemente promulgado “Diagnostic and Treatment Standard for Primary Liver Cancer” de 2019 pela Health Care Commission fizeram da terapia molecular direccionada a estratégia de tratamento padrão para o cancro hepático avançado. Contudo, existem muitas escolhas de medicamentos de terapia molecular direccionada para o cancro do fígado, e como fazer uma escolha razoável para melhorar a eficácia terapêutica é a principal preocupação dos pacientes.
Em primeiro lugar, precisamos de esclarecer quais os doentes com cancro do fígado que necessitam de terapia molecular direccionada.
De acordo com as directrizes internacionais vinculativas e o padrão de tratamento do Ministério da Saúde, a terapia molecular orientada é recomendada para os seguintes tipos de doentes com cancro do fígado.
1, pacientes com invasão intra-hepática de grandes vasos (tais como veia porta, veia hepática, veia cava inferior) no momento do diagnóstico de carcinoma hepatocelular
2. doentes com cancro do fígado combinado com metástases distantes, tais como metástases linfonodais, metástases pulmonares, metástases ósseas, e metástases cerebrais
3. doentes com tumores múltiplos no fígado e maus resultados da terapia intervencionista, embora não haja invasão vascular ou metástase distante.
Que pacientes não são adequados para a terapia molecular orientada?
Embora a terapia molecular direccionada para o carcinoma hepatocelular seja recomendada por directrizes nacionais e internacionais como a principal estratégia de tratamento para o carcinoma hepatocelular progressivo ou metastático, os seguintes pacientes não são adequados para a terapia molecular direccionada.
1. Pacientes com perda grave da função hepática, incluindo icterícia, encefalopatia hepática, ascite refratária ou síndrome hepatorrenal.
2, doentes com carcinoma hepatocelular com fraco resultado de força (ECOG ≥ 2).
3, doentes com carcinoma hepatocelular com co-infecção grave.
4, doentes com hemorragia activa (como a hemorragia gastrointestinal) cancro do fígado.
5, doentes com cancro do fígado com insuficiência cardíaca, pulmonar e renal grave.
6, pacientes grávidas ou em período de amamentação.
Quais são os fármacos terapêuticos actualmente direccionados para o cancro do fígado?
Medicamentos terapêuticos de primeira linha com alvos moleculares.
A terapia molecular orientada de primeira linha é a primeira recomendada pelas directrizes e os fármacos moleculares orientados mais eficientes do ponto de vista terapêutico, incluindo
1.Sorafenib
Sorafenib é o primeiro fármaco terapêutico de primeira linha aprovado pela FDA para o carcinoma hepatocelular avançado. Como inibidor oral da tirosina quinase, o sorafenibe inibe a proliferação tumoral e a neovascularização, bloqueando a via de sinalização RAF/MEK/ERK e inibindo o VEGF, PDGFR. O estudo clínico SHARP na Europa e nos Estados Unidos e o estudo clínico multicêntrico internacional ORIENTAL na Ásia Pacífico confirmaram a eficácia e segurança do sorafenib em carcinoma hepatocelular avançado, inaugurando uma era de terapia orientada para o carcinoma hepatocelular. Estes dois prestigiados estudos clínicos multicêntricos internacionais demonstraram o benefício da sobrevivência do sorafenibe em doentes com carcinoma hepatocelular de diferentes raças e regiões geográficas.
2. Lenvatinib
Após a aprovação do sorafenibe como droga de primeira linha para o carcinoma hepatocelular avançado em 2007, foram lançados em grandes ensaios clínicos internacionais de fase III uma série de fármacos com alvo molecular anti-vascular, tais como brinib (Brivanib), sunitinib (Sunitinib), linifanib (Linifanib), etc. Contudo, todos estes medicamentos não conseguiram superar o sorafenibe em termos de eficácia no controlo do carcinoma hepatocelular, e os ensaios todos eles falharam. Contudo, estes medicamentos não conseguiram superar o sorafenib no controlo do cancro do fígado, e os ensaios terminaram em fracasso. O lenvatinib (E7080) é um novo inibidor da tirosina quinase, e em 2018, um estudo aberto, multicêntrico, fase III de não-inferioridade (REFLECT) demonstrou que o lenvatinib era não-inferior ao sorafenibe em termos de SO de sobrevivência global. De notar, uma análise de subgrupo do estudo REFLECT encontrou um benefício significativo de sobrevivência do lenvatinib em pacientes asiáticos com carcinoma hepatocelular, particularmente aqueles com carcinoma hepatocelular relacionado com a hepatite B. Com base no estudo REFLCET, a lenvatinib foi aprovada pela FDA no Japão, Europa e Estados Unidos, e China, e foi incluída como recomendação de Classe I na edição de 2018 das Directrizes da CSCO para o Tratamento do Cancro do Fígado Primário.
Agentes terapêuticos com alvos moleculares de segunda linha.
Os medicamentos de segunda linha com alvo molecular são medicamentos escolhidos quando as terapias com alvo molecular de primeira linha falham ou são resistentes, ou quando os medicamentos de primeira linha não podem ser tolerados. Actualmente, os medicamentos alvo da segunda linha para o cancro do fígado avançado incluem
1.Regafenib
Durante muito tempo, tem sido muito difícil explorar a terapia de segunda linha orientada após o fracasso do tratamento com sorafenibe, e muitos grandes estudos clínicos internacionais de fase III terminaram em fracasso, incluindo brinibe de drogas anti-angiogénicas de pequena molécula orientada, inibidor de mTOR everolimus, etc. O regorafenib é um fármaco fluorogénico do sorafenib, cuja estrutura molecular é semelhante à do sorafenib e pode inibir múltiplas kinases no microambiente tumoral, com efeitos anti-angiogénicos e anti proliferação de células tumorais.Em 2016, o estudo clínico RESORCE do regorafenib para tratamento de segunda linha do carcinoma hepatocelular avançado descobriu que o regorafenib prolongou a sobrevivência mediana dos pacientes e a sobrevivência mediana livre de doenças em comparação com o placebo. Com base no estudo RESORCE, em 2017, a FDA americana e chinesa aprovou o regorafenib para sorafenib em doentes com carcinoma hepatocelular avançado que progrediram ou eram resistentes ao tratamento.
2. Cabozantinib
O Cabozantinib é um novo medicamento antitumoral multidireccionado inicialmente utilizado para o tratamento do cancro medular avançado da tiróide e do cancro renal. O estudo clínico CELESTIAL no carcinoma hepatocelular avançado mostrou uma sobrevivência global média de 10,2 meses no grupo tratado com cabozantinib e 8,0 meses no grupo placebo (HR=0,76, p=0,005); as taxas de controlo da doença foram de 64% e 33% nos dois grupos, respectivamente. Em Janeiro de 2019, a FDA americana aprovou oficialmente o cabozantinibe para o tratamento de segunda linha de pacientes com carcinoma hepatocelular avançado. Actualmente, porque o cabozantinibe ainda não foi formalmente aprovado pelo CFDA, o cabozantinibe não pode ser prescrito como terapia de segunda linha orientada para o carcinoma hepatocelular na China.
3.Remolimumab
Os doentes com carcinoma hepatocelular avançado com AFP elevado têm um prognóstico muito fraco. Após o fracasso do tratamento com sorafenibe, cerca de metade dos pacientes têm AFP ≥ 400ng/ml, e são necessários medicamentos terapêuticos eficazes para esses pacientes. Remolimumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano que inibe a activação dos ligandos VEGFR2. No estudo clínico anterior randomizado e controlado fase III REACH, o ramolutumabe não conseguiu melhorar significativamente a sobrevivência global dos doentes como tratamento de segunda linha para doentes com carcinoma hepatocelular avançado sorafenib-progressivo, mas a sobrevivência global prolongada foi alcançada num subgrupo com AFP de base ≥ 400 ng/ml. Com base nos resultados da análise do subgrupo do estudo REACH, o estudo clínico REACH-2 avaliou ainda mais a eficácia e segurança do ramolutumabe em doentes com carcinoma hepatocelular avançado com AFP ≥ 400 ng/ml. Os resultados do estudo mostraram que a sobrevida mediana dos pacientes do grupo tratado com ramolutumabe foi superior à do grupo placebo (8,5 meses vs. 7,3 meses, HR=0,710, P=0,0199). O resultado de sobrevivência sem progressão sugeriu que o grupo tratado com ramolutumabe também superou o do grupo placebo (2,8 meses vs. 1,6 meses; HR=0,452, P<0,001). O estudo clínico REACH-2 é o estudo clínico da primeira fase III para obter resultados positivos numa população de pacientes com carcinoma hepatocelular baseado no rastreio de marcadores tumorais, trazendo novas opções para o tratamento de segunda linha de pacientes com AFP de base elevada.
Como escolher os fármacos com alvo molecular adequado para pacientes com cancro hepático avançado?
A selecção de medicamentos direccionados para o carcinoma hepatocelular requer um julgamento abrangente baseado na condição tumoral do paciente, função hepática, estado físico, risco de ocorrência de efeitos secundários e factores económicos. Sorafenib, como o primeiro fármaco alvo molecular para o carcinoma hepatocelular a entrar no seguro médico, experimentou mais de dez anos de prática clínica para confirmar a sua eficácia e segurança, e tornou-se o fármaco alvo de primeira linha mais utilizado para pacientes com carcinoma hepatocelular avançado na China. O lenvatinib é um medicamento alvo molecular recentemente aprovado em 2018, cuja eficácia terapêutica não é inferior ao sorafenibe e é mais eficaz em doentes com carcinoma hepatocelular com antecedentes de infecção por hepatite B, mas ainda não entrou no seguro médico e é um medicamento alvo auto-financiado. O regifenibe é a terapia orientada de segunda linha preferida após o fracasso do tratamento com sorafenibe. O regifenibe tem um alvo terapêutico mais amplo do que o sorafenibe, e os seus efeitos secundários como a síndrome do pé de mão, diarreia, e hipertensão são mais pronunciados do que o sorafenibe. Portanto, para pacientes com carcinoma hepatocelular que não podem tolerar os efeitos secundários do sorafenibe, o tratamento com regifenibe também não é recomendado. Para este grupo de doentes, se a metemoglobina for >400ng/mL, o tratamento com ramolutumab pode ser considerado. Para pacientes com methemoglobina negativa, o cabozantinib é actualmente a segunda linha de terapia orientada de escolha. No entanto, estes dois fármacos alvo só são actualmente aprovados nos EUA e na UE, e os doentes domésticos precisam de esperar pela aprovação da CFDA antes de poderem adquirir os fármacos através de receitas médicas regulares.
Se tanto as terapias direccionadas de primeira linha como as de segunda linha falharam, como pode ser realizado o tratamento de seguimento?
Actualmente, não existe uma terapia padrão orientada de terceira linha para o cancro do fígado avançado, pelo que o tratamento de pacientes que falharam a terapia orientada de segunda linha se tornou um desafio para o tratamento avançado do cancro do fígado. Actualmente, as soluções estão principalmente divididas em dois aspectos, um é participar em estudos clínicos de novos medicamentos, tais como estudos clínicos de imunoterapia combinados com terapia molecular orientada, estudos clínicos de imunoterapia combinados com quimioterapia, estudos clínicos de terapia combinada entre inibidores do ponto de controlo imunitário; o segundo é adoptar o modo de combinação entre terapia orientada e terapia local. No processo de terapia orientada, o tratamento local correspondente é dado de acordo com a progressão do tumor, tal como terapia orientada combinada com quimioterapia de infusão intervencionista ou hepática, quimioterapia de infusão de artérias brônquicas, imunoterapia combinada com radiofrequência, radioterapia local e outras estratégias de tratamento. O modo de tratamento do carcinoma hepatocelular avançado é diferente do de outros tipos de tumor. Os doentes com carcinoma hepatocelular que desenvolveu metástases à distância podem ser tratados para as suas lesões hepáticas locais com base no tratamento sistémico; se não houver progressão de lesões extra-hepáticas mas apenas lesões intra-hepáticas, o tratamento local intra-hepático pode ser administrado primeiro; quando a progressão intra-hepática extensa não pode implementar o tratamento local, as medidas de tratamento sistémico podem ser ajustadas.
Conclusão
Com o aparecimento da terapia orientada e da imunoterapia emergente para o cancro do fígado, o tratamento do cancro do fígado em fase média e tardia entrou na era da diversificação e da multi-modalidade, e o aparecimento de muitos novos medicamentos orientados para moleculares prolongou grandemente a sobrevivência de pacientes com cancro do fígado avançado. No futuro, o modo de tratamento do cancro do fígado avançado mudará para o modo de gestão de doenças crónicas. O Departamento de Hepatologia e Oncologia do Hospital Zhongshan da Universidade de Fudan apresenta um tratamento abrangente do cancro do fígado nas fases média e tardia, adere ao conceito de gestão de todo o processo de tratamento do cancro do fígado, combina o tratamento local e sistémico do cancro do fígado, avalia completamente o estado geral dos pacientes, a doença hepática subjacente e as características biológicas do tumor, com base no qual é formulado um plano de planeamento razoável e completo, e observa dinamicamente a resposta de tratamento dos pacientes, revê e melhora constantemente o plano de tratamento de forma atempada Além disso, realizamos um tratamento individualizado com combinação multidisciplinar para trazer melhores benefícios de sobrevivência à maioria dos pacientes com cancro do fígado.