I. Reacções nocivas às drogas e sua classificação
As drogas podem produzir efeitos terapêuticos e reacções nocivas, as pessoas muitas vezes só prestam atenção aos seus efeitos terapêuticos e ignoram as suas reacções nocivas, as reacções nocivas estão divididas em duas categorias: 1.
1, Reacção adversa aos medicamentos (ADR, abreviado como ADR), refere-se à utilização normal da dosagem, ao aparecimento de reacções nocivas. Não inclui reacções causadas por overdose de drogas, etc.
2.Adverse Drug Reaction Gu Xiang, Department of Orthopaedic Surgery, Lishui County People’s Hospital
O Evento Adverso de Droga (EDA) é uma reacção cuja causa e efeito foram determinados, enquanto que um evento adverso de droga é uma reacção cuja causa e efeito não foram determinados. A reacção não é certa de ter sido causada pelo fármaco e requer uma avaliação mais aprofundada. Portanto, um evento adverso do medicamento é um evento clínico adverso que ocorre durante o curso da terapia medicamentosa, que não está necessariamente relacionado causalmente com o medicamento.
Segundo, a classificação das reacções adversas aos medicamentos e a classificação
1, a classificação das reacções adversas aos medicamentos
Em 1977 Rawlins e outros conceberam um método simples de tipagem ADR, as reacções adversas em dois tipos, nomeadamente o tipo A e o tipo B.
As reacções do tipo A referem-se a reacções causadas pelo efeito farmacológico normal de um medicamento é demasiado forte, como o propranolol causado por bradicardia. as reacções do tipo A podem ser previstas de acordo com as propriedades farmacológicas do medicamento, geralmente dependentes da dose. as reacções do tipo A são mais comuns, a incidência é mais elevada mas a taxa de mortalidade é mais baixa.
As reacções de tipo B referem-se a reacções adversas novas ou invulgares não relacionadas com os efeitos farmacológicos normais do medicamento, tais como reacções alérgicas causadas pela penicilina, geralmente imprevisíveis e pouco comuns, com uma incidência mais baixa mas uma taxa de mortalidade relativamente elevada.
2, a classificação das reacções adversas aos medicamentos
Como o método de dactilografia é fácil de lembrar, tem sido amplamente utilizado há mais de 20 anos, mas o processo de aplicação real está sujeito a algumas limitações, pelo que algumas pessoas serão divididas em seis ou nove categorias de reacções adversas.
Classificação das reacções adversas comuns aos antimicrobianos
Tipo Exemplos de classificação Principais factores relevantes
Reacções tóxicas de tipo A Ototoxicidade aminoglicosídica Relacionadas com a dose e duração do tratamento do fármaco
Reacções secundárias Disbiose causada por antimicrobianos de largo espectro
Reacção irritante Irritante Irritação gastrointestinal
Tipo B Reacção metabólica β-lactam reacção metabólica Associada à especificidade humana
Reacções familiares Anemia hemolítica induzida por Flavopiridol em indivíduos deficientes em glucose-6-fosfato desidrogenase
Comparação da classificação das reacções adversas comuns aos antimicrobianos
Antimicrobianos Reacções adversas do tipo B Reacções adversas do tipo A
Reacções alteradas Nefrotoxicidade Hepatotoxicidade Nefrotoxicidade Hematotoxicidade Neurotoxicidade
Reacções adversas comuns de tipo A a medicamentos antibacterianos
I. Efeito tóxico
As reacções tóxicas de medicamentos antimicrobianos referem-se geralmente a diferentes graus de danos nos tecidos e órgãos humanos, geralmente correlacionados com a dose e duração dos medicamentos antimicrobianos, as reacções tóxicas são o tipo mais comum de reacções adversas aos medicamentos antimicrobianos. São geralmente previsíveis e têm menos variações individuais do que as reacções adversas de tipo B. Na maioria dos casos, podem ser eliminados através da descontinuação do medicamento.
Existem muitos tipos de reacções tóxicas tais como: nefrotoxicidade, neurotoxicidade, hepatotoxicidade, hematotoxicidade, cardiotoxicidade, mecanismos de coagulação anormais e reacções gastrointestinais.
1. reacções nefrotóxicas
O rim é o principal órgão excretor da maioria dos medicamentos antibacterianos, e os medicamentos podem acumular-se em altas concentrações no córtex renal, pelo que a nefrotoxicidade é bastante comum. Os principais medicamentos antibacterianos que causam nefrotoxicidade são aminoglicosídeos, β-lactams e anfotericina B, etc.
(1) Aminoglicósidos.
Os aminoglicosídeos e a membrana da borda da escova dos túbulos renais (membrana da borda da escova) são fáceis de combinar, os tecidos locais, especialmente o córtex renal, têm frequentemente uma acumulação de drogas muito maior do que a concentração de sangue, e algumas espécies podem ter uma meia-vida de até 100h ou mais; a nefrotoxicidade é proporcional à quantidade de acumulação de drogas. A droga danifica directamente as células epiteliais dos túbulos renais, causando necrose tubular e insuficiência renal aguda em casos graves, especialmente em idosos, pessoas desidratadas, e aqueles que usam duas ou mais drogas nefrotóxicas em combinação. A gentamicina é mais susceptível de causar nefrotoxicidade do que a amikacina.
(2) β-lactams
Outras cefalosporinas de primeira geração como o cefothiophene e a cefazolina também são nefrotóxicas em dosagens mais elevadas, e deve-se ter cuidado quando usadas em combinação com outros medicamentos nefrotóxicos como aminoglicosídeos e diuréticos potentes.
(3) Anfotericina B
A anfotericina B pode causar uma variedade de danos renais, com uma incidência elevada, quase todas as aplicações. Pode alterar a permeabilidade das células epiteliais tubulares renais, levando a um aumento da excreção de potássio urinário devido à excreção de hidrogénio deficiente, e pode também afectar a função de concentração e levar à uremia nefrogénica. Mais importante, a anfotericina B também pode causar constrição dos vasos sanguíneos renais, levando à isquemia cortical e à redução da taxa de filtração glomerular. Em doses mais elevadas, há um risco de insuficiência renal aguda irreversível.
2. reacções tóxicas no sistema nervoso
A toxicidade do sistema nervoso causada por medicamentos antibacterianos inclui principalmente aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, β-lactams, bem como cloranfenicol, etambutol e isoniazida.
(1) Aminoglicosídeos: O oitavo dano do nervo cerebral é a reacção tóxica mais grave dos aminoglicosídeos. Todos os aminoglicosídeos têm alguma ototoxicidade, como perda auditiva, zumbido ou sensação de plenitude no ouvido. A ocorrência de ototoxicidade está relacionada com a concentração e meia-vida mais longa do medicamento no líquido linfático do ouvido interno, onde T1/2 é 10-15 vezes mais longo do que T1/2 no sangue. Entre os aminoglicosídeos comummente utilizados, a incidência de ototoxicidade é menor com a naftifloxacina.
As manifestações de danos vestibulares no ouvido são vertigens, dores de cabeça e, em casos graves, distúrbios de equilíbrio.
Ao tratar a tuberculose com estreptomicina, para garantir a segurança do doente, ① monitorizar audiogramas para lesões auditivas de alta frequência; ② testar a toxicidade vestibular; ③ testar os níveis sanguíneos. ④ Monitorizar a função renal.
Durante o tratamento com gentamicina e amikacina, etc., a concentração de sangue deve ser testada. Quando a concentração de sangue não pode ser monitorizada, a dose deve ser ajustada de acordo com a depuração de creatinina do paciente.
(2) Fluoroquinolonas Fluoroquinolonas ligam-se aos receptores GABA de neurónios inibidores intracelulares, bloqueando assim o GABA e causando excitação nervosa central, que pode manifestar-se como insónia, alucinações e convulsões de forma dose-dependente. As piperazinas de 7 posições não-substituídas têm fortes efeitos adversos centrais, tais como enrofloxacina, norfloxacina e ciprofloxacina, e são mais susceptíveis de ocorrer quando administradas por via intravenosa. As reacções adversas são fracas, por exemplo, esparfloxacina, gatifloxacina, ofloxacina e levofloxacina. Na presença de reacções adversas centrais, podem ser administradas benzodiazepinas e descontinuadas as fluoroquinolonas.
Receptores GABA.
(3) O carbapenems imipenem inibe também os neurónios GABA e desencadeia reacções adversas excitatórias centrais tais como tonturas, convulsões, mioclonus e sintomas psiquiátricos, principalmente em pacientes com doses superiores a 2 g diários. Os efeitos adversos centrais do panipenem são inferiores aos do imipenem e inferiores aos do meropenem, razão pela qual a FDA americana aprovou o meropenem para o tratamento da meningite. Quando ocorrem sintomas do sistema central, tais como convulsões, podem ser administrados benzodiazepínicos e os carbapenems podem ser descontinuados.
(4) Outros medicamentos que causam reacções neurológicas são a isoniazida e o etambutol, que podem causar neurite periférica e podem ser prevenidos através da administração de vitamina B6.
3. Hepatotoxicidade
O fígado é o principal órgão do metabolismo das drogas no corpo, especialmente para as drogas administradas oralmente. Os principais medicamentos antibacterianos que podem causar danos hepáticos são antifúngicos azóicos e antibióticos macrolídeos.
(1) Antifúngicos do azol: Os antifúngicos do azol, como o fluconazol, podem causar alterações na função hepática, geralmente <5%, e podem geralmente recuperar após a descontinuação. Contudo, tanto o ketoconazol como o itraconazol podem causar danos hepáticos graves (incluindo insuficiência hepática, transplante hepático e até a morte). Em Março de 2001, a FDA tinha recebido 24 casos de insuficiência hepática possivelmente relacionados com o itraconazol, incluindo 11 mortes.
(2) Antibióticos macrolídeos
O antibiótico macrolídeo mais frequentemente reportado que causa lesões hepáticas é a eritromicina, causada principalmente por infusão intravenosa. Contudo, de acordo com os dados da OMS em 1995, quatro países, incluindo os Estados Unidos, reportaram 157 casos de danos à função hepática causados pela roxitromicina.
4. cardiotoxicidade de medicamentos antibacterianos
Os intervalos prolongados de QT e taquicardia (Tdp) causados por medicamentos antimicrobianos têm gradualmente atraído a atenção dos clínicos. inibidores. Os principais agentes antimicrobianos que podem causar prolongamento do intervalo Tdp e QT são os antibióticos macrolídeos e as fluoroquinolonas.
(1) As principais fluoroquinolonas são gepafloxacina e esparfloxacina, especialmente para administração intravenosa. Em contrapartida, a levofloxacina e a moxifloxacina não foram identificadas.
(2) Os macrolídeos são principalmente eritromicina (especialmente intravenosa), enquanto a claritromicina e a espiramicina são menos comuns, mas também podem ocorrer.
5. toxicidade hematológica
(1) O cloranfenicol pode causar anemia aplástica e anemia devido à inibição da eritropoiese.
(2) O cloranfenicol pode causar leucopenia e trombocitopenia.
(3) Mecanismo de coagulação anormal: antibióticos de cefalosporina com grupo carboxil de 7 posições fazem a disfunção da agregação plaquetária induzida pelo ADP, tal como a cefalosporina laxativa. Na cefalosporina, a cadeia lateral de 3 posições thiametetrazol interfere com a reacção de carboxilação em que a vitamina K está envolvida, pelo que afecta a coagulação, tal como a cefalosporina laxativa, cefoperazona e cefamandole.
Efeito secundário
As reacções secundárias são efeitos adversos que ocorrem após o efeito antimicrobiano de um medicamento antibacteriano. Está relacionado com o efeito farmacológico do medicamento antibacteriano. Existem dois tipos principais de reacções secundárias aos medicamentos antimicrobianos.
1. libertação de endotoxina devido a agentes antimicrobianos.
A aplicação de antimicrobianos durante infecções bacterianas Gram-negativas pode levar à libertação de endotoxina, cuja quantidade e taxa está relacionada com o tipo de antimicrobiano e a taxa de administração. Geralmente, β-lactams e quinolones causam lise rápida das células bacterianas resultando num rápido aumento da endotoxina, enquanto que os aminoglicosídeos causam morte bacteriana lenta, resultando numa lenta libertação de endotoxina. Estudos animais de E. coli meningite mostraram que uma única dose intravenosa de cefotaxima, cefpirome, Tylenol, cloranfenicol e gentamicina pode causar um aumento de 2-10 dobras de endotoxina no líquido cefalorraquidiano no prazo de 2 horas. A libertação de endotoxina pode ser reduzida pela combinação apropriada de agentes antimicrobianos, por exemplo, a cefuroxima pode induzir uma grande libertação de endotoxina, mas a combinação com tobramicina pode inibi-la significativamente.
2.Dysbiosis
A disbiose ou disbiose, também conhecida como alternância bacteriófaga, é uma nova infecção que ocorre durante a aplicação de medicamentos antibacterianos. A disbiose inclui infecções orais, infecções intestinais, pneumonia, infecções do tracto urinário, sepsis. Um exemplo de infecções intestinais é ilustrado no quadro seguinte.
Várias manifestações de disbiose da flora intestinal associada a antibióticos
Grau de disbiose Manifestações clínicas Alterações patológicas Nome
Diarreia ligeira ou obstipação Congestão ligeira da mucosa intestinal, sem inflamação Diarreia associada a antibióticos
Segundo grau: prolongada, crónica, não recuperável Diarreia crónica prolongada, obstipação ou outra disfunção intestinal Áreas de inflamação de graus e tamanhos variáveis na mucosa cólica Enterite associada a antibióticos
Grau 3: Extremamente severo, por vezes chamado alternante bacteriófago. Perda total da flora intestinal e substituição por uma bactéria específica como Staphylococcus, Candida albicans, principalmente Clostridium difficile Diarreia 10-20 vezes/dia, fezes até vários litros, inchaço, dor abdominal, paralisia intestinal, desidratação grave, sintomas sistémicos marcados, mesmo choque Grandes áreas de inflamação, hemorragia, ulceração, necrose da mucosa intestinal, mesmo perfuração intestinal resultando em peritonite com um grande pseudomembrana cobrindo a superfície Enterite pseudomembranosa
A disbiose intestinal é mais facilmente desencadeada por antibióticos como a lincomicina e os beta-lactâmicos de largo espectro, causados principalmente por Clostridium difficile, que produz dois tipos de exotoxinas, A e B, sendo a exotoxina A altamente tóxica.
Tratamento da enterite pseudomembranosa causada por antibióticos lincomicina: os casos ligeiros podem geralmente ser eficazes apenas com a descontinuação. Em casos moderados a graves, quando a descontinuação e a regulação do equilíbrio hidroeléctrico são ineficazes, o metronidazol deve ser administrado oralmente 250-500 mg três vezes por dia. Em caso de recidiva, o metronidazol pode ser administrado oralmente novamente. Se a administração oral com metronidazol for ineficaz, a vancomicina pode ser administrada oralmente a 125-500mg de 6 em 6 horas.
Efeitos secundários
Efeitos secundários (efeito secundário): refere-se geralmente aos efeitos que ocorrem fora do objectivo terapêutico sob a gama de doses comummente utilizadas. Os efeitos secundários podem ser convertidos em efeitos terapêuticos quando necessário para fins terapêuticos. Os efeitos secundários dos medicamentos antimicrobianos são raros porque geralmente são apenas antimicrobianos, ao contrário dos medicamentos não antimicrobianos que têm vários efeitos farmacológicos ao mesmo tempo, pelo que é raro que possam ser convertidos. Muito poucos exemplos podem ser dados, por exemplo, a eritromicina tem um efeito secundário de irritação gastrointestinal enquanto exerce um efeito antibacteriano, e este efeito secundário pode ter o efeito de um medicamento de motilidade gastrointestinal ao tratar a gastroparese.
Reacções adversas comuns de tipo B a agentes antimicrobianos
A, reacções metabólicas: as reacções metabólicas de drogas podem ser divididas em tipo I a Ⅳ, tomando agora como exemplo as reacções metabólicas induzidas pela penicilina.
Tipos e características das reacções metabólicas induzidas pela penicilina
Tipos imunológicos Reacções metabólicas Exemplos de reacções adversas clínicas Envolvimento de componentes imunologicamente activos
I imunidade humoral I anafilaxia de início rápido Ig E, mastócitos, eosinófilos
Urticária
Citotóxico tipo II Anemia hemolítica IgG, IgM, complemento
Imunidade celular III tipo complexo imunitário Reacção seropática IgG ou IgM, IgA, complemento, neutrófilos
IV dermatite de contacto tardia Linfócitos
II Reacções anormais familiares: o cloranfenicol induz anemia hemolítica em doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). Isto deve-se ao facto de o G-6-PD estar envolvido na via anaeróbica glicolítica dos eritrócitos e manter a estabilidade dos eritrócitos através da redução do glutationa. Outros medicamentos antibacterianos com efeitos adversos semelhantes incluem os fármacos sulfa, furanos e berberina.