O cancro gástrico é um dos tumores malignos mais comuns do sistema digestivo e a maioria dos pacientes já se encontra numa fase avançada da doença na altura do diagnóstico. A nível mundial, o cancro do estômago é responsável pelo segundo maior número de mortes por tumores em cada ano. A taxa anual de mortalidade do cancro gástrico na China é de 25,21% por cada 100.000 habitantes, o que é o mais elevado entre todos os tumores malignos.
Cirurgia, quimioterapia, radioterapia e terapia biologicamente orientada são os quatro principais tratamentos para tumores malignos. Como a gastroscopia ainda não está amplamente disponível na China, muitos pacientes já se encontram numa fase avançada quando detectados. Embora 50-60% destes pacientes tenham a hipótese de ressecção radical, acabarão por enfrentar uma recorrência ou metástase após a cirurgia; mesmo para o cancro gástrico em fase inicial, a maioria deles já desenvolveu metástases linfáticas e ainda estão em risco de recorrência ou metástase após a cirurgia; a eficácia da cirurgia apenas para o cancro gástrico é limitada, e o principal tratamento para pacientes avançados ou com recorrência ou metástase após a cirurgia é a quimioterapia; os pacientes avançados podem ser mudados de inoperáveis para operáveis através da quimioterapia neoadjuvante pré-operatória Portanto, o tratamento individualizado e padronizado do cancro gástrico é ainda a melhor forma de melhorar a sobrevivência. Ma Ning, Departamento de Oncologia Médica, Hospital Popular da Província de Henan
I. Tratamento perioperatório do cancro gástrico ressecável
De acordo com os resultados do ensaio clássico MAGIC, ou seja, 3 ciclos de ECF (epi-amycin/cisplatina/fluorouracil) regime antes e depois da cirurgia, a dimensão da lesão foi significativamente reduzida no grupo de tratamento (n=250) em comparação com a cirurgia isolada (n=253) (p=0,001), a proporção de T3/T4 foi de 48% vs. 62% (p=0,009),relação N2/N3 16% vs. 26% (p= Os resultados da Meta-análise mostraram que a quimioterapia perioperatória foi benéfica para melhorar a sobrevivência global, independentemente do sexo, idade, estado de PS, localização do tumor (proximal, distal), e que o ECF como pré-operatório Existe um consenso geral sobre a utilização de ECF como regime de quimioterapia adjuvante pré-operatório e pós-operatório, independentemente do sexo, idade, estado de PS e localização do tumor (proximal e distal).
Quimioradioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro gástrico ressecável
O ensaio multicêntrico SWOG 9908/INT0116 é um ensaio clínico de referência. O ensaio inscreveu pacientes com metástases T3 e/ou gânglios linfáticos em cancro gástrico ou gastroesofágico combinado. Depois de submetidos a ressecção cirúrgica com margens negativas, 603 pacientes foram randomizados num grupo de observação e num grupo de radioterapia combinada pós-operatória com um ciclo de quimioterapia intravenosa por mês durante um total de 5 ciclos, e uma combinação 45Gy de radioterapia simultânea nos ciclos 2 e 3. O grupo combinado de radioterapia teve uma proporção significativamente menor de recorrência local como a primeira recorrência (19% vs 29%), uma sobrevivência mediana significativamente mais longa (36 meses vs 27 meses), uma sobrevivência sem doenças significativamente mais longa (27 meses vs 19 meses, P<0,009) e uma sobrevivência global significativamente melhor (35 meses vs 27 meses, P=0,006). O estatuto da quimioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro gástrico foi assim estabelecido.
Quimioterapia adjuvante pós-operatória para o cancro gástrico ressecável
S-1 é um novo tipo de medicamento oral fluorouracil, que é composto por FT-207, Gimost CDHP e Oxo Otilácido, formulado em forma de cápsulas com peso molecular 1:0-4:1, cada cápsula contém ou FT-207 20mg ou 25mg. O CDHP inibe o DPD para evitar a degradação do 5-FU e aumenta a produção de desoxinucleótidos fluorouracil (FdUMP) a partir do 5-FU. O Gimostat (CDHP) inibe a dihidropiridina-desidrogenase (DPD) 180 vezes mais do que o uracil na UFT. O Otilacil (Oxo) bloqueia a fosforilação do 5-FU e a sua distribuição no tracto gastrointestinal é altamente concentrada, afectando a distribuição do 5-FU no tracto gastrointestinal e reduzindo assim a toxicidade do 5-FU para o tracto gastrointestinal.
Em 2008, o NEJM publicou os resultados de um ensaio fase III de terapia adjuvante pós-operatória com S-1 no Japão. 1059 pacientes com cancro gástrico fase II-III após cirurgia radical D2 foram incluídos no ACTS-GC e randomizados para o grupo de monoterapia S-1 e para o grupo de controlo de cirurgia isolada. análise do subgrupo S-1: grupo de cirurgia isolada, sobrevivência global de 3 anos (80,1% vs 70,1%, HR=0,68, p=0,003 ), 3 anos de sobrevivência sem progressão (72,2% vs 59,6%,HR=0,62, P<0,001). A melhoria da sobrevivência global foi fortemente associada à elevada taxa de rastreio gastroscópico, à ressecção radical cirúrgica completa e à utilização de S-1 no Japão.
IV. Quimioterapia para o cancro gástrico avançado ou metastásico
1.Paclitaxel
No estudo clássico V325, 445 pacientes com cancro gástrico avançado não tratado foram randomizados em dois grupos, 1 grupo DCF (TXT/DDP/FU), 1 grupo CF (DDP/FU). 67% vs 56% taxa de controlo da doença, 5,6 meses vs 3,7 meses de tempo livre de progressão (P=0,001), mediana do tempo de sobrevivência global 9,2 meses vs 8,6 meses para DCF vs CF (P= Com base nos resultados deste estudo, as directrizes NCCN incluem o regime DCF como padrão de cuidados para o cancro gástrico metastásico ou localmente progressivo ao Nível de Evidência 1. Contudo, devido às diferenças étnicas entre o Oriente e o Ocidente, o regime está associado a maiores efeitos secundários nas populações orientais, pelo que um regime modificado evoluiu para se tornar o novo padrão de cuidados.
Em 2008/9/10, as directrizes do NCCN observaram que o paclitaxel ligado à albumina, sintetizado utilizando a nanotecnologia da albumina, poderia ser utilizado no tratamento de NSCLC avançado, particularmente em pessoas com hipersensibilidade ao paclitaxel. Este ano, o paclitaxel conjugado com albumina foi também lançado na China para o tratamento do cancro da mama avançado, quase duplicando a dose terapêutica em relação ao paclitaxel normal, 260 mg/m2 vs 175 mg/m2, com um OS significativamente mais longo como medicamento de segunda linha, 56,4 semanas vs 46,7 semanas, P=0,0024, e uma incidência significativamente menor de efeitos secundários tóxicos, especialmente reacções alérgicas, P<0,001. A dose elevada pode inegavelmente ser a principal razão para o aumento da eficácia, mas também abre uma nova possibilidade terapêutica para a nossa aplicação no cancro gástrico.
2. capecitabina
O CAPE é um análogo oral fluorouracil que se converte em 5-fluorouracil no tecido tumoral e a sua eficácia e segurança no tratamento do cancro gástrico foi estabelecida em dois ensaios fase III, REAL e MA17032. adenocarcinoma patologicamente confirmado, cancro escamoso ou indiferenciado foram registados e aleatorizados em 4 grupos que receberam regimes de quimioterapia baseados no PAV, ECF, EOF, ECX, EOX, respectivamente, com um seguimento mediano de 17,1 meses e uma taxa de eficiência de 41% vs 42% vs 46% vs 48%, respectivamente, sem diferença significativa, mas o grupo contendo CAPE pareceu ser um pouco mais eficiente com um OS de 9,9 meses vs 9,3 meses vs 9,9 meses vs 11,2 meses e PFS 6,2 meses vs 6,5 meses 6,7 meses vs 7,0 meses, respectivamente, nenhum deles estatisticamente diferente, mas EOX tinha uma vantagem de prolongamento do SO sobre ECF, p=0,02. REAL concluiu que o tratamento do cancro gastroesofágico avançado é que CAPE não é pior que FU e LOHP não é pior que DDP. Portanto, a capecitabina combinada com oxalato de platina torna-se uma nova opção para o tratamento do cancro gástrico.
3. S-1
JCOG9912 comparou o CPT-11+DDP (N=236), S-1 (N=234), FU CIV (N=234) e mostrou que o CPT-11+DDP não mostrou uma vantagem sobre o 5-FU CIV, com toxicidade recalcitrante levando ao fracasso do tratamento, e o S-1 mostrou uma significativa não-inferioridade sobre o 5-FU CIV, com todas as amostras de estudo tendo toxicidade controlada, RR, TTF, PFS, NHS (sobrevivência ambulatória) e SO prolongado em comparação com o CIV 5-FU. Conclusão: S-1 deve ser o agente de quimioterapia padrão para o tratamento de pacientes com cancro gástrico não ressecado/recorrente. 2009 ASCOabstr4514 dados actualizados, mediana de sobrevivência nos grupos UF, CP e S-1 foram 10,8 meses vs 12,3 meses vs 11,5 meses, 1 ano de sobrevivência 44% vs 53% vs 48% e 2 anos de sobrevivência 14% vs 18% vs 21%, respectivamente, com os grupos CP e S-1 a demonstrarem uma vantagem estatística sobre a UF todos os grupos mostraram vantagens estatísticas (teste de superioridade). CONCLUSÃO: S-1 sozinho poderia ser o novo padrão de cuidados na linha AGC1.
O ensaio SPIRITS fase III (2008asco abstr 66) estabeleceu o S-1+DDP como tratamento de 1ª linha para a AGC. Braço de agente único S-1 40-60mg bid d1-28 ,Q6w×4; braço combinado SP S-1 40-60mg bid d1-21,CDDP 60mg/m2 iv d8,Q5w×5, OS endpoint primário, seguimento mediano 34,6 meses, características do paciente equilibradas entre os dois grupos; efeitos tóxicos tolerados em ambos os grupos, nenhuma morte relacionada com o tratamento em nenhum dos grupos; S-1 vs SP mediana de sobrevivência global 11 meses vs 13 meses (p=0,0366), sobrevivência 1 ano 46,7% vs 54,1%, sobrevivência 2 anos 15,3 % vs 23,6%, sobrevivência sem progressão 4,0 meses vs 6,0 meses (p<0,0001), taxa de resposta global 31% vs 54% (p=0,0018). o ensaio SPIRITS sugere que SP poderia ser o padrão de cuidados para o cancro gástrico progressivo.
4. Irinotecan
O IRI (CPT-11) é um derivado sintético do CPT, que é um inibidor da topoisomerase I, juntamente com o CPT e o HCPT, extraído da árvore hipofaia na China nos anos 70. Os CPT formam um complexo estável com TOPOI-DNA, que impede a recombinação e a replicação dos cortes de ADN de cadeia única, impedindo assim que as células cancerígenas se multipliquem. De 1994 a 2002, foram publicados cinco relatórios de monoterapia para a AGC, com um total de 161 casos e um RR de 19% (14% a 23%).
Um ensaio clínico fase II utilizando CPT-11 + DDP para AGC foi realizado no Japão em 1999. CPT-11 (70 mg/m2) dia 1 , 15 , CDDP (80 mg/m2) d 1, Q 4 W. N=44. ORR para o regime IP = 48%, RR = 27% para pacientes com quimioterapia prévia, RR = 59% para pacientes sem quimioterapia prévia, e alta eficiência para pacientes com metástases hepáticas, pulmonares e linfonodais. A sobrevivência global do ITT foi de 272 dias e 322 dias para os 29 pacientes tratados na 1ª linha, pelo que o CPT-11+DDP está incluído nas directrizes NCCN dos EUA com grau 2B baseado em provas.
5. VM-26
O VM-26 é um derivado semi-sintético da onicotoxina, cujo mecanismo de acção é cortar a cadeia dupla DAN ligada à topoisomerase II. VP-16 é também um dos derivados semi-sintéticos da onicotoxina e é normalmente utilizado em quimioterapia para o cancro gástrico. O efeito citotóxico do VM-26 é reportado como sendo cinco a dez vezes maior do que o do VP-16. No tratamento clínico do cancro gástrico, VM-26, DDP e 5-FU, três medicamentos sinérgicos, foram combinados pela primeira vez no departamento de oncologia médica provincial para formar um regime VDF para o tratamento do cancro gástrico em fase média e tardia, com uma taxa efectiva de 71%. Devido à sua elevada eficácia e baixo custo, quebrou o fenómeno do “tratamento mais dispendioso” no tratamento de tumores e tornou-se a melhor escolha para a fase avançada, especialmente para tumores gástricos recaídos e resistentes aos medicamentos.
V. Terapia orientada
A Reunião Anual 2009 da Sociedade Americana de Oncologia relatou os resultados do ensaio ToGA: um estudo fase III do trastuzumab (H) mais a quimioterapia padrão (CT) no tratamento de primeira linha do receptor 2 (HER2) do factor de crescimento da epiderme humana – cancro gástrico avançado positivo (GC). O cancro gástrico avançado é uma doença incurável que requer tratamentos novos e menos tóxicos. A literatura relata que a sobreexpressão do HER2 está presente em 6-35% dos cancros gástricos e gastroesofágicos. Trastuzumab (Herceptina), um anticorpo monoclonal para o HER2, em combinação com quimioterapia convencional pode proporcionar um benefício de sobrevivência para doentes com cancro da mama HER2-positivo em fase inicial e metastático. o ensaio ToGA foi o primeiro ensaio clínico aleatório, prospectivo, multicêntrico fase III para investigar a eficácia e segurança do trastuzumab em doentes com cancro gástrico HER2-positivo. Neste ensaio, o estatuto HER2 no tecido tumoral foi testado centralmente em 3807 pacientes: 22,1% eram HER2-positivos (abstracto #4556). 594 pacientes foram randomizados numa proporção de 1:1 na Europa, América Latina e Ásia. As características de base foram equilibradas entre grupos. A mediana de sobrevivência global foi significativamente mais elevada no grupo H+CT do que no grupo CT: 13,5 meses, 11,1 meses respectivamente (p=0,0048, HR 0,74, 95% CI 0,60, 0,91). A taxa de resposta global foi de 47,3% no grupo H+CT e 34,5% no grupo CT (p=0,0017). A segurança foi semelhante em ambos os grupos, sem efeitos secundários inesperados no grupo H+CT. Não houve diferença significativa na insuficiência cardíaca congestiva sintomática entre os dois grupos. O declínio assintomático da fracção de ejecção do ventrículo esquerdo foi de 4,6% no grupo H+CT e de 1,1% no grupo CT. CONCLUSÃO: O primeiro ensaio aleatório investigando a terapia anti-HER2 para o cancro gástrico avançado mostrou que o regime H+CT era superior ao regime apenas da TC. O benefício na sobrevivência global sugere que o trastuzumab é um tratamento novo, eficaz e bem tolerado para pacientes com cancro gástrico HER2-positivo.
VI. Tratamento de derrame peritoneal maligno
A presença de derrame peritoneal maligno em doentes com cancro do pulmão indica que a doença entrou numa fase avançada, o que afecta seriamente a qualidade de vida dos doentes e tem um mau prognóstico. O prognóstico é pobre. O tratamento é geralmente baseado em laparotomia e injecção de drogas intracavitárias para reduzir a distensão abdominal, dor abdominal e outros sintomas, e para prevenir a formação de ascite de novo. O controlo eficaz da ascite desempenha um papel importante no tratamento abrangente do cancro gástrico avançado. O Departamento de Oncologia da escola médica provincial utiliza injecção intraperitoneal de agentes biológicos como a injecção de adenovírus humano recombinante p53 (rAd/p53) e o factor de necrose tumoral, combinado com medicamentos quimioterápicos como a cisplatina e o fluorouracil, utilizando a administração sequencial/síncrona de agentes biológicos e medicamentos quimioterápicos, tratamento local/sistémico simultâneo na cavidade abdominal, e terapia de perfusão térmica na cavidade abdominal para tratar o cancro gástrico avançado de acordo com as diferentes características da doença dos pacientes. A eficiência clínica do tratamento é de quase 90%, o que é mais elevado do que o tratamento convencional, e a qualidade de vida dos pacientes melhorou muito, enquanto que os efeitos secundários são ligeiros.
Tratamento das metástases do cancro gástrico
Os gânglios linfáticos perigástricos e as metástases hepáticas são os locais metastásicos comuns do cancro gástrico avançado. A este respeito, o objectivo da ressecção cirúrgica de metástases isoladas pode ser alcançado através da quimioterapia paliativa, mas é claro que o momento da cirurgia é muito importante; a intervenção, a radiofrequência, o micro-ondas e a implantação de partículas podem ser utilizados como o melhor tratamento de apoio e um suplemento activo e eficaz ao tratamento paliativo tardio, que pode melhorar significativamente a qualidade de vida dos pacientes; a colocação de stents e a injecção gastroscópica de agentes biológicos pode alcançar o efeito de reduzir directamente o tamanho do tumor; através do calor abdominal A eficácia da quimioterapia, da terapia biológica e mesmo da radioterapia e do tratamento local minimamente invasivo pode ser directamente melhorada pelo sistema de perfusão térmica peritoneal.
VIII. Resumo
O Dr Zhou Yun, Médico Chefe do Departamento de Oncologia do Hospital Popular Provincial de Henan, está há muito empenhado na investigação básica e clínica de tumores gastrointestinais e é um oncologista bem conhecido na China. No processo de tratamento, o nosso departamento segue verdadeiramente o princípio do tratamento individualizado, aplicando com flexibilidade antraciclinas, paclitaxel e inibidores de topoisomerase em combinação com quimioterapia, e criando um regime único de dupla platina; de acordo com as características da doença do paciente, combinando a terapia genética P53 adenovírus, terapia biológica TNF, terapia de perfusão térmica intraperitoneal, quimioterapia síncrona sistémica e local, etc., as formas de tratamento são abundantes; de acordo com as características do tipo patológico, são escolhidos diferentes fármacos-alvo biológicos. A combinação mais eficaz dos medicamentos mais simples e básicos de acordo com a capacidade financeira do paciente; tratamentos minimamente invasivos tais como intervenção, stenting, radiofrequência, microondas, implantação de partículas e terapia com células imunitárias para pacientes com cancro gástrico metastásico; os mais avançados EGFR, mutação k-RAS e quimioterapia localizada em casa e no estrangeiro. Os testes mais avançados de EGFR, k-RAS mutação e amplificação genética estão disponíveis em casa e no estrangeiro, e alguns pacientes podem obter testes gratuitos. Para os doentes, o principal objectivo é fazer escolhas individualizadas para alcançar a maior eficácia, a menor toxicidade, a sobrevivência mais longa e o custo mais económico, e é aqui que o nosso departamento se sobressai!