No caso do cancro da bexiga não músculo-invasivo, a instilação de bacilo Calmette-Guerin (BCG) é a terapia de instilação intravesical da bexiga mais eficaz, que permite reduzir a recorrência e atrasar a progressão do tumor. No entanto, existem desvantagens, com uma taxa de recorrência mais elevada em doentes de risco intermédio e elevado. Foi sugerido que a eficácia do BCG poderia ser melhorada através do aumento da resposta inflamatória. No entanto, estudos anteriores não mostraram provas deste facto e as combinações de medicamentos não parecem ter melhor eficácia do que a infusão de BCG isolada. Recentemente, a European Urology publicou um estudo que sugere que a utilização sequencial de mitomicina C (MMC) e BCG durante 24 horas pode reduzir a recorrência do tumor. Um comentário do Dr. Oosterlinck et al. da Faculdade de Medicina da Universidade de Ghent, na Bélgica, descreve as duas opções de tratamento, compiladas abaixo. Antecedentes Uma meta-análise de 2012 que comparou a eficácia dos agentes quimioterapêuticos e da terapia sequencial com BCG versus a infusão de BCG isolada concluiu que a adição de agentes quimioterapêuticos à terapia de manutenção com BCG não reduziu a recorrência ou a progressão do tumor. Mas a toxicidade de ambos foi semelhante. No entanto, outra meta-análise que incluiu mais estudos concluiu que a combinação de epirrubicina e BCG pode ser mais eficaz do que o BCG isolado. No entanto, uma revisão dos dados brutos desses estudos revelou que essa conclusão simplesmente não era válida. Além disso, em todos estes estudos, o medicamento de quimioterapia foi administrado uma semana antes do tratamento com BCG. Na edição atual da European Urology, um ensaio clínico aleatório com elevado poder estatístico demonstrou finalmente que a instilação intravesical de MMC um dia antes do tratamento com BCG melhora o intervalo livre de doença em doentes com cancro da bexiga não músculo-invasivo (NMIBC) em comparação com o cancro da bexiga não músculo-invasivo isolado. O BCG foi mais eficaz do que o BCG isolado em doentes com CMNI. O estudo incluiu 407 doentes com CMNIM e o grupo de ensaio utilizou perfusão de MMC e BCG sequencialmente durante 24 horas. Os resultados revelaram que a utilização sequencial de MMC e BCG aumentou o intervalo livre de tumor e reduziu a recorrência em comparação com a perfusão de BCG isolada. A comparação de estudos anteriores revela que estas diferenças nos resultados só podem ser explicadas por diferenças nos esquemas de tratamento. No início da década de 1990, a instilação intravesical de agentes quimioterapêuticos e BCG tornou-se o tratamento padrão para o CMNI. Logicamente, os dois fármacos têm mecanismos anticancerígenos diferentes, pelo que a sua combinação pode reduzir ainda mais a taxa de recorrência, mas também pode conduzir a uma maior toxicidade local. Os primeiros estudos concluíram que a combinação de epirrubicina e BCG (uma vez por semana durante 6 semanas e depois mensalmente durante 6 meses) reduzia a taxa de recorrência para 11%; no entanto, tal como nos estudos actuais, a toxicidade dos fármacos era elevada, resultando numa perfusão retardada em quase metade dos doentes. Em 1995, o Finnish Bladder Group publicou os seus resultados, segundo os quais a alternância de infusões mensais de MMC e BCG não demonstrou uma melhor eficácia do que as infusões de BCG isoladamente. Por conseguinte, pode presumir-se que a infusão de BCG de 2 em 2 meses num regime alternado não é a melhor forma de produzir resultados. Ensaios clínicos subsequentes no estudo nórdico do carcinoma in situ (CIS) utilizaram o mesmo plano de tratamento e confirmaram estes resultados. Foram observados intervalos livres de tumor ainda mais longos no grupo que recebeu BCG-perfusão isoladamente, enquanto o estudo de Mansoura utilizou epirrubicina e BCG-perfusão e, mais uma vez, não encontrou uma melhor eficácia com a combinação de medicamentos. Um estudo realizado em 1996 pela Organização Europeia para a Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC) demonstrou que a taxa de readmissão para a combinação de MMC total e BCG foi de 50%, o que não foi superior à do BCG isolado. Neste estudo, 40 mg de MMC foram infundidos semanalmente durante as primeiras 3 semanas, seguidas de 6 semanas de infusão de BCG. Neste estudo, 40 mg de MMC foram infundidos semanalmente durante as primeiras 3 semanas e o BCG foi infundido semanalmente durante as 6 semanas seguintes; no entanto, a toxicidade da combinação de medicamentos foi tolerada pelos doentes e não foi superior à da infusão de BCG isolada. Este plano de tratamento foi então utilizado num ensaio clínico para o tratamento da CIS. Surpreendentemente, os resultados do estudo não mostraram que a combinação de medicamentos fosse mais eficaz. Ninguém recomendou sequer combinações de medicamentos e não se registou qualquer tendência para combinar medicamentos. Com base nestes resultados, não existem atualmente directrizes que recomendem a combinação de medicamentos de quimioterapia e BCG; no entanto, esta opção de tratamento é atualmente relatada neste artigo. Mecanismo de ação Os estudos clínicos revelaram que os casos resistentes ao BCG são difíceis de tratar com MMC ou remediação com epirrubicina. Por conseguinte, é de esperar que a combinação de fármacos não aumente a eficácia, a menos que exista um efeito sinérgico entre eles. Atualmente, é claro que os efeitos sinérgicos só podem ser produzidos quando ambos os fármacos são administrados com um intervalo de 24 horas entre si. Uma revisão da literatura mostra que os efeitos sinérgicos só foram demonstrados em estudos em que os medicamentos foram administrados sequencialmente durante um período de tempo tão curto; no entanto, ao mesmo tempo, a toxicidade dos medicamentos aumentou. O intervalo de dosagem de uma semana entre os agentes quimioterapêuticos e o BCG era demasiado longo para produzir efeitos sinérgicos. No entanto, o efeito sinérgico dos medicamentos não resulta do efeito anticancerígeno do agente quimioterapêutico em si, mas mais da preparação do tumor para a imunoterapia. 10 mg de MMC não são suficientes para estimular o efeito quimioterapêutico. Vale a pena defender a combinação de medicamentos? E para quem? Tal como discutido no artigo original, um regime tão intenso e tóxico só deve ser utilizado para tumores altamente recorrentes e de alto grau com progressão de alto grau (incluindo CIS); no entanto, pode ser alargado a doentes com um forte desejo de preservação da bexiga ou que apresentem um risco elevado de cirurgia. Este regime tem um lugar entre as opções de tratamento para os doentes com dificuldades de tratamento. Tem a vantagem definitiva de estes medicamentos estarem disponíveis em todos os serviços de urologia e não serem particularmente dispendiosos para o doente. Mas, seja qual for o ponto de vista, esta opção de tratamento não se tornará uma rotina. As conclusões do estudo teriam sido mais convincentes se tivesse incluído mais CIS e cancros da bexiga em estádio T1G3 com elevadas taxas de recorrência. Porque é que os investigadores interromperam o ensaio? Demonstrar que a terapia sequencial é eficaz contra a progressão do tumor faz sentido para estas populações; a terapia de manutenção com os mesmos medicamentos também é necessária. Mas são necessárias mais evidências para incluir esta opção de tratamento nas directrizes.