A síndrome nefrótica refratária (SNS) é uma forma grave de doença renal crónica (DRC), uma vez que é difícil de tratar clinicamente. Se a proteinúria a longo prazo não for controlada eficazmente ou se a doença se repetir, é provável que conduza a glomerulosclerose e fibrose intersticial, resultando em insuficiência renal crónica (FRC). Por conseguinte, é importante explorar um tratamento mais razoável e eficaz para conseguir uma remissão completa, na medida do possível, a fim de retardar a deterioração da função renal.
I. Definição de RNS
A definição de RNS não é universalmente aceite na China, mas é geralmente considerada como síndrome nefrótica primária (NS) tratada com doses padrão de prednisona durante 8 a 12 semanas com “resistência hormonal”, “efeito parcial” e “dependência hormonal”, “dependência hormonal” e “remissão hormonal” durante o processo de redução de dose. “Dependência hormonal”, “episódios recorrentes” e intolerância à terapia hormonal. (1) Resistência hormonal: A resistência hormonal é definida como a ausência de uma redução significativa na proteinúria ou uma redução na proteinúria após uma dose completa de prednisona (1mg/Kg/d para adultos, 1,5 a 2,0mg/Kg/d para crianças) sem uma ruptura da NS. A esclerose em fase focal (FSGS) só é considerada resistente às hormonas quando a terapia hormonal falhou durante 3 a 4 meses ou mesmo 6 meses. (ii) Efeito parcial: aqueles que foram tratados com doses padrão de prednisona durante 8 a 12 semanas mas não conseguiram obter uma remissão completa, apesar de estarem livres de NS. (iii) Dependência hormonal: após tratamento com prednisona, a proteína da urina é significativamente reduzida ou mesmo tornada negativa, mas durante o processo de redução hormonal (a dose de manutenção ainda não foi atingida), a NS regressa, e um novo aumento da dose hormonal ainda é eficaz. ④Recurrent recaídas: Os pacientes com NS em remissão após tratamento com prednisona têm 2 recaídas no prazo de 6 meses e 3 recaídas no prazo de um ano. ⑤ A intolerância hormonal: NS com úlcera péptica, tuberculose activa, hepatite activa, glaucoma e diabetes mellitus não pode tolerar o tratamento hormonal.
II. análise das causas comuns de RNS
As causas de RNS são complexas e variam de paciente para paciente, e para o mesmo paciente, podem existir causas diferentes em momentos diferentes. Pode ser devido à natureza da doença do doente ou a irregularidades no tratamento. Um resumo abrangente é o seguinte.
1. utilização irregular de hormonas
(1) Dosagem hormonal insuficiente: as hormonas podem interferir com o metabolismo de proteínas, gordura e açúcar (levando à obesidade centrípeta, que as mulheres jovens estão relutantes em aceitar) acne, hirsutismo, hemorragia gastrointestinal, imunossupressão propensa a infecções e outros efeitos secundários. Alguns pacientes têm quantidades iniciais inadequadas e não seguem doses padrão.
(2) Redução hormonal demasiado rápida: NS clínica após terapia hormonal eficaz, a dose máxima é inferior a 8-12 semanas, FSGS é inferior a 3-4 meses, e a redução da dose começa menos de 2 semanas após a proteína urinária negativa precoce. A redução da dose é de 10% a cada 2-3 semanas, ou seja, 1 comprimido de prednisona a cada 2-3 semanas, ou 1 comprimido por semana em alguns casos até à descontinuação. A redução hormonal demasiado rápida é uma das causas de recaída da NS, e alguns episódios recorrentes tornam-se RNS.
(3) Aqueles com tempo de manutenção hormonal inadequado: Para pacientes NS com terapia hormonal eficaz, quando a hormona é reduzida à dose de manutenção, a dose de manutenção é aplicada durante 6-8 meses e a duração total do tratamento com prednisona é de 1,5-2 anos. O tempo insuficiente de manutenção hormonal é uma das causas comuns de a NS se tornar RNS em doentes sensíveis às hormonas.
2. uso inapropriado de hormonas
(1) Utilização de prednisona oral nas pessoas com inchaço grave: a NS está muito inchada e o tracto gastrointestinal também está muito inchado, neste momento, após a prednisona oral, a absorção e utilização do tracto gastrointestinal diminui significativamente e não atinge a concentração sanguínea efectiva, o que afecta a eficácia da hormona.
(2) Utilização de prednisona oral em doentes com função hepática deficiente: a prednisona em si não tem efeito terapêutico e precisa de ser convertida em prednisolona por hidrogenação hepática antes de ter um efeito biológico. Por conseguinte, a prednisona oral não é eficaz em doentes com má função hepática.
(3) A interacção de drogas diminui a concentração de fármacos hormonais. Se o paciente tiver dores crónicas e estiver a usar drogas que possam aumentar o citocromo microssomal P450 mais a actividade da monohidrogenase, tais como rifampicina, carbamazepina, fenitoína de sódio, imipenem, quinolona pode acelerar o metabolismo das hormonas, reduzir a concentração sanguínea e diminuir a eficácia das drogas.
3. co-infecção
Várias infecções podem causar a insensibilidade dos pacientes com NS a hormonas, ou os pacientes com NS sensíveis a hormonas podem tornar-se insensíveis devido a infecções durante o tratamento. O glicocorticóide (GC) é formado pela ligação ao receptor do glicocorticóide (GR) no citoplasma para formar um complexo GC-GR que entra no citosol e se liga à resposta do glicocorticóide (GRF) para exercer os seus efeitos biológicos. Por sua vez, a infecção produz uma série de factores inflamatórios, incluindo a interleucina 1β (IL-1β), o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) e outros.
A proteína activadora do factor de transcrição nuclear activável e o factor nuclear Kβ e NF-Kβ podem inibir a ligação do complexo GC-GR ao GRF, reduzindo assim o efeito biológico da hormona. NS infecções comuns tais como infecções respiratórias, gastrointestinais e do tracto urinário, bem como infecções ocultas tais como a pulpite dentária, sinusite frontal e osteomielite.
4. trombose combinada
A trombose venosa profunda é uma complicação comum da NS, especialmente na nefropatia membranosa (MN), quando a albumina plasmática é ≤20g/L, é fácil formar trombose venosa renal, que pode afectar a circulação do rim, embora a concentração plasmática de hormonas e outras drogas imunossupressoras não seja baixa. Além disso, alguma microtrombose intrarrenal, é também uma das causas de RNS.
5. falha renal aguda combinada
O volume de plasma de NS diminui, associado a gastroenterite aguda e outras causas de desidratação, resultando numa queda rápida do volume sanguíneo, que pode levar a insuficiência renal aguda anterógrada (IRA) ou a um alto grau de inchaço, edema intersticial, filtração da taxa glomerular reduzida, ou grandes quantidades de proteinúria, resultando no bloqueio tubular, ou mesmo no agravamento da doença original de NS, que pode desenvolver-se para IRA quando combinada com nefrite crescente.
6. mutações genéticas
Mutações no gene HPHS1 que levam à proteína Nephrin anormal em plasmócitos glomerulares, mutações no gene Nphsz que levam à proteína Podocin anormal em podócitos glomerulares, mutações no gene CDαHP que levam à proteína anormal relacionada com CDα, e mutações no gene ACTIN4 que levam à proteína esquelética glomerular anormal de podócitos α-auxina 4 podem todas levar à RNS, como foi relatado este ano.
7. tipos graves de patologia
Uma grande experiência clínica em medicina baseada em evidências prova que a glomerulonefrite proliferativa tireóide grave (MsPGN), FSGS, MN, e a nefrite membranoproliferativa (MPGN) tendem a responder mal às hormonas e são propensas a tornar-se RNS, embora as lesões microscópicas (MCD) sejam sensíveis às hormonas, mas são propensas a recaídas e também levam à RNS.
III. tratamento combinado de medicina chinesa e ocidental para RNS
(i) Tratamento geral: repouso, altas calorias, baixo sal (3g/d), dieta proteica moderada (0,8-1g/d), restrição moderada da água.
(ii) Tratamento sintomático
1. diurese: diuréticos de tabulação em combinação com diuréticos de protecção do potássio.
Edema persistente: (i) baixa dilatação de dextrose molecular seguida de taquifilaxia 20-40mg IV.
(ii) Expansão da albumina plasmática seguida de taquifilaxia 120mg IV.
Problemas com a transfusão de albumina
(i) Hipoproteinemia grave com edema elevado e oligúria (<400ml/d).
②Highly os diuréticos edematosos são ineficazes.
③The aparecimento de tonturas, diminuição da pressão arterial, aumento do ritmo cardíaco e outras deficiências no volume de sangue após diurese para edema elevado.
④Infusion de taquifilaxia imediatamente após a infusão de albumina.
⑤ Utilizar com cautela em caso de insuficiência cardíaca grave.
2.Reduce proteinúria
Grande quantidade de proteinúria → hiperfiltração glomerular → dano intersticial tubular → glomerulosclerose.
ACEI e ARB têm efeitos renoprotectores que não anti-hipertensivos.
ACEI: Lortinexina 10mg/d.
ARB: Dynavin ou Ambrovir 1-4 cápsulas/d.
A ARB deve ser administrada em doses elevadas, mas contra-indicada na estenose da artéria renal e na hipercalemia.
3. redução de lipídios: hiperlipidemia por ≥ 6 meses para ser tratada com redução de lipídios.
Colesterol elevado: estatinas (Lisérgico, Sulforafano)
Triglicéridos aumentados: Betabloqueador (Libifed 0,25mg Qd)
(iii) Regulamentação do uso de hormonas e via de administração
Para doentes com SBR causada pelo uso irregular de hormonas, ajustar o regime de tratamento hormonal não razoável e a via de administração, e seguir o regime normal.
(i) Dose inicial adequada: (1mg/Kg/d para adultos, 1,5 a 2,0mg/Kg/d para crianças) durante 8-12 semanas
② Redução da dose lenta: 10% de redução da dose original após 2-3 semanas de tratamento completo
③ Manutenção a longo prazo: 6-8 meses para pequenas doses (0,5mg/Kg/d) e 10-12 meses para doses de manutenção (0,2mg/Kg/d).
④ Administração intravenosa em edema grave.
⑤ Usar metilprednisolona oralmente se a função hepática for anormal.
(vi) Evitar o mais possível o citocromo p450 drogas agonistas tais como carbamazepina e rifampicina.
(iv) Agentes citotóxicos e imunossupressores
Os seguintes agentes citotóxicos e imunossupressores podem ser adicionados de acordo com a situação se as hormonas não forem toleradas e a resistência hormonal, os efeitos parciais e os ataques recorrentes ocorrerem após 8-12 semanas de utilização de hormonas suficientes.
1. a Ciclofosfamida (CTX) é a droga citotóxica mais comummente utilizada no país e no estrangeiro. É hidroxilado no corpo por células microscópicas hepáticas, produzindo metabolitos alquilados que têm um forte efeito imunossupressor. É usado principalmente para resistência hormonal e uso frequente de RNS. ①2 mg/Kg/d em 2 doses. ②200mg IV dia sim dia não. ③8-12 mg/Kg/d duas vezes por mês. Total 150 mg/Kg/d. Efeitos secundários: supressão da medula óssea, danos hepáticos tóxicos, supressão das gónadas (especialmente nos homens), alopecia, reacções gastrointestinais e cistite hemorrágica.
Atenção: ①Refer para utilizar com leucócitos de sangue periférico inferiores a 4000 e função hepática anormal. ②Do não exceder o montante total e utilização uma vez por ano. ③Intravenous só pode ser usado de manhã, não à noite.
2. a ciclosporina A (CsA) inibe selectivamente as células T helper e as células T citotóxicas e é utilizada como droga de segunda linha no RNS onde as hormonas e a citotoxicidade são ineficazes. 2-5mg/Kg/d, divididos em 2 doses orais com o estômago vazio. Efeitos secundários: toxicidade hepática e renal, hipertensão, hiperuricemia, hirsutismo e hiperplasia gengival.
Atenção: ①Do não começar com uma quantidade demasiado grande, 2-3 mg/Kg/d para começar, o efeito não é óbvio pode aumentar a quantidade, mas não mais do que 5 mg/Kg/d. ②6-9 meses para julgar o efeito ou não. ③Valley valores MCD 80-120ng/ML, FSGS 125-175 ng/ml. pico: 400-600ng/ml.
3. FK506
Inibidor de neurocalcina, semelhante ao CsA, diferente na medida em que também inibe a expressão IL-10, FK506 é 100 vezes mais forte do que o CsA, utilizado principalmente em transplante renal, sem evidência médica baseada em provas para RNS. Dosagem recomendada: 0,08-0,12 mg/Kg/d em 2 doses divididas com o estômago vazio.
Efeitos secundários: rugosidade facial, rugosidade da pele, hirsutismo, hiperlipidemia, tolerância à glicose, neurotoxicidade, infecções, malignidades, trombose, hiperuricemia, etc.
Nota: ① Ainda não há indicações nas instruções. ②Dosage ainda está a ser explorado, 2-3mg/d por Leleishi Academician.
A Novartis recomenda 0,08-0,12mg/Kg/d. ③Valley valor 3-5ng/ml.
4. primaquina (MMF).
O metabolito in vivo é ácido micofenólico, este último é um inibidor da hipoxantina mononucleótido desidrogenase e inibe a via sintética clássica do metabolismo dos nucleótidos de guanina. Por conseguinte, inibe Tβ a proliferação celular e a formação de anticorpos para fins terapêuticos. É utilizado como agente de segunda linha em doentes com SBR com função hepática anormal, diabetes mellitus, necrose asséptica da cabeça femoral que não toleram hormonas e em doentes nos quais as hormonas + CTX são ineficazes.
Os efeitos secundários são menores e têm sido relatados em doentes com anemia grave e infecções graves com insuficiência renal, herpes zoster.
Dosagem: 1,5-2,0g/d em 2 doses orais.
Nota: ① Julgado eficaz em 3-6 meses e mantido por 1,5-1 ano.
② trough 1-3g/L, transplante renal MPA-AUC (30-60mg.h)/L.