Dado que as doenças reumatológicas afectam principalmente as mulheres em idade fértil, a gravidez é um problema inevitável na gestão das doenças reumatológicas. Para além da artrite inflamatória, a maioria dos pacientes com doenças reumatológicas activas, a gravidez pode causar agravamento da doença e aumentar a incidência de complicações obstétricas graves como a pré-eclâmpsia e resultados fetais adversos. Por conseguinte, é crucial assegurar que a doença reumatológica seja bem controlada antes da gravidez. Além disso, os muitos medicamentos anti-inflamatórios e imunossupressores necessários para o tratamento de doenças imunitárias reumáticas podem levar à infertilidade e a resultados fetais adversos. Este artigo analisa as comorbilidades relacionadas com a gravidez em doenças reumatológicas e o uso seguro de medicamentos durante a gravidez e a lactação.
Efeitos da Gravidez nas Doenças Imunológicas Reumáticas
Lúpus eritematoso sistémico
Embora controverso, é geralmente aceite que aproximadamente 50% dos pacientes com lúpus eritematoso sistémico (LES) terão uma recaída ou exacerbação da doença durante a gravidez, e isto pode ocorrer em todas as fases da gravidez e durante o período pós-parto de 3 meses. o risco de recaída da SEL durante a gravidez é significativamente aumentado em pacientes com LES recorrente, envolvimento renal e LES activo nos 6 meses anteriores à concepção. Além disso, muitos pacientes têm recaídas durante a gravidez associadas à descontinuação de medicamentos terapêuticos. A maioria das recaídas são leves, sendo as manifestações cutâneas e artrite as mais comuns, e podem ser controladas com hormonas de dose baixa e imunossupressores mais fracos, tais como hidroxicloroquina e azatioprina. 10% a 40% dos doentes têm trombocitopenia em combinação. O LES severamente activo representa 15%-30% dos doentes, mostrando principalmente o envolvimento do sistema nervoso central e renal. A hipertensão combinada é uma causa importante do aumento da incidência de resultados obstétricos adversos na gravidez em doentes com LES. Em combinação com a hipertensão pulmonar, a taxa de mortalidade durante a gravidez é de até 50% e deve ser levada a sério.
Síndrome antifosfolipídica
A própria gravidez e os anticorpos antifosfolipídicos aumentam o risco de várias tromboses arteriais e venosas, e os doentes com síndrome antifosfolipídica (APS) requerem aspirina oral de baixa dose ou mesmo anticoagulação com heparina.
Os doentes com SAF são particularmente propensos a pré-eclâmpsia e têm frequentemente manifestações graves. Por exemplo, podem ocorrer convulsões nas primeiras 20 semanas de gravidez ou pré-eclâmpsia recorrente. As causas podem estar relacionadas com trombose placentária múltipla, infarto da placenta, e insuficiência uteroplacentária. Alguns casos ligeiros de pré-eclâmpsia podem resolver-se com repouso no leito e terapia anti-hipertensiva, mas em casos persistentes e com eclâmpsia, a gravidez deve ser interrompida prontamente. Os doentes com SAF também têm uma taxa de hemólise superior ao normal, enzimas hepáticas elevadas, e síndrome de trombocitopenia, que é mais grave e requer normalmente terapia hormonal ou mesmo interrupção da gravidez, e a troca de plasma pode proporcionar alívio.
Vasculite sistémica
À semelhança do LES, a mortalidade materna e infantil na gravidez aumenta quando a doença está activa, pelo que é importante distinguir entre a actividade pré-eclâmpsia e a vasculite renal. A gravidez também pode aumentar o risco de trombose em doentes com leucoaraiose.
Esclerose sistémica
Os pacientes com esclerose sistémica (SSc) que são estáveis no momento da concepção não se deterioram normalmente durante a gravidez, mas
a doença pode progredir no período pós-parto. As manifestações clínicas da SSc durante a gravidez podem assemelhar-se a reacções de gravidez normais, tais como refluxo gastroesofágico e dispneia por esforço. O vómito durante a gravidez nas pessoas com envolvimento esofágico pode resultar no rasgamento da mucosa culpável, causando uma hemorragia com risco de vida. As complicações mais graves da SSc são a crise renal e a hipertensão secundária, e
O SSc não se distingue facilmente da pré-eclâmpsia e da síndrome HELLP e é difícil de controlar. A nifedipina é normalmente utilizada para controlar a pressão arterial, e os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACEI) podem ser utilizados em situações de emergência para salvar vidas, embora possam causar malformações congénitas e insuficiência renal no feto. Em contraste com a pré-eclâmpsia, o parto não melhora a hipertensão e a crise renal. Os doentes que tiveram uma crise renal durante uma gravidez anterior devem evitar outra gravidez até que a condição se estabilize, geralmente com um intervalo de 3-5 anos.
Artrite reumatóide e espondiloartropatia
Em contraste com o LES, 75% a 95% dos pacientes com artrite reumatóide (AR) têm uma remissão significativa durante a gravidez e podem ter uma recaída ou um novo início após o parto. Isto pode ser devido ao facto de a SEL ser dominada por uma resposta imunitária humoral (tipo Th2), enquanto a RA é mais frequentemente induzida por uma resposta celular (tipo Thl). Durante a gravidez, a resposta do tipo Th2 aumenta devido ao estrogénio endógeno, levando à sobreexpressão da IL-4 e IL-10, o que aumenta a resposta do autoanticorpo no LES; enquanto que o Th2 tem um efeito imunossupressor na RA. Ao mesmo tempo, a função dos leucócitos multinucleados no líquido sinovial é inibida por uma monofetoproteína durante a gravidez, o que reduz a inflamação sinovial. A recorrência da RA no período pós-parto pode ser devida a uma diminuição das hormonas imunomoduladoras associadas à gravidez e pode também estar relacionada com os efeitos pró-inflamatórios de níveis elevados de lactogénio. 25% dos doentes com espondiloartropatias graves pioram durante a gravidez, mas é difícil distinguir se as alterações mecânicas na actividade espinal ou a actividade inflamatória durante a gravidez são responsáveis.
Impacto das doenças reumatóides na função reprodutiva
Embora os doentes com LES tenham função reprodutiva, estudos demonstraram uma taxa de gravidez significativamente mais baixa em doentes com SEL antes e depois do diagnóstico da doença em comparação com a população normal (2,11%:3,4%). As perturbações do ciclo menstrual e os ciclos anovulatórios podem ocorrer em doentes com SEL com doença activa e terapia hormonal de altas doses; a insuficiência renal em fase terminal secundária à nefrite do lúpus pode causar amenorreia, que pode ser devida a uma resposta auto-imune ou falha prematura dos ovários causada pela ciclofosfamida; e a concepção pode ser comprometida por trombose venosa ovárica concomitante naqueles com SAF combinada.
AR, espondilite anquilosante, vasculite e SSc não têm efeito directo na função reprodutiva. Existe uma correlação entre síndrome seca (SS) e endometriose, que pode levar à infertilidade em casos graves, mas a SSc primária tende a desenvolver-se após a idade de procriação.
Impacto das doenças imunitárias reumáticas no resultado da gravidez
Em comparação com a população normal, as gravidezes em pacientes com LES têm taxas mais elevadas de natimorto, aborto espontâneo, e parto prematuro; taxas mais elevadas de pré-eclâmpsia e parto cesáreo; e um maior risco de retardamento do crescimento intra-uterino. Uma história anterior de aborto ou natimorto, concepção com nefrite activa, hipertensão, e anticorpos antifosfolípidos estão associados a um risco acrescido de aborto espontâneo habitual, implante placentário falhado, atraso do crescimento intra-uterino, e parto prematuro, que pode estar relacionado com a acção de anticorpos antifosfolípidos sobre fosfolípidos aniónicos e glicoproteínas no trofoblasto. Além disso, a formação de trombos secundários à SAF pode envolver a placenta, causando o enfarte isquémico da placenta e insuficiência placentária, o que também contribui para o desenvolvimento de retardamento do crescimento intra-uterino. O parto prematuro é também comum em gravidezes de pacientes com vasculite e esclerose sistémica.
Efeitos das doenças imunitárias reumáticas no recém-nascido
O LES e as SS são as doenças reumáticas mais susceptíveis de serem transmitidas da mãe para o feto. Estes fetos podem nascer com síndrome do lúpus neonatal, que apresenta uma erupção cutânea transitória do tipo lúpus, bloqueio atrioventricular completo, hematócrito e anomalias da função hepática. A erupção cutânea é a mais comum, apresentando-se tipicamente como um eritema desquamativo anular ou elíptico semelhante ao do lúpus cutâneo subagudo adulto. O bloqueio cardíaco congénito (CHB) é a manifestação mais grave, com uma taxa de mortalidade de até 20%; 67% dos recém-nascidos sobreviventes necessitarão também de implantes permanentes de marca-passo. Após 6 meses de vida, os auto-anticorpos maternos estão completamente degradados e a doença resolve-se, mas o bloqueio atrioventricular é irreversível. Transmissão mãe-filho semelhante foi relatada em vasculite e APS.
Efeito dos medicamentos anti-reumáticos na gravidez
A descontinuação de medicamentos terapêuticos durante a gravidez é uma causa importante de recaída de doenças imunitárias reumáticas como o lúpus, mas muitos medicamentos têm efeitos teratogénicos e gonadal supressivos significativos, e a selecção da classe de medicamentos correcta e da dose apropriada são medidas importantes para manter a terapia e prevenir a actividade da doença durante a gravidez. Os dados actuais sobre a segurança dos fármacos são principalmente provenientes de estudos in vitro e em animais, e os dados clínicos são principalmente provenientes de estudos de doenças imunitárias não reumáticas, ou relatórios de casos com níveis muito baixos de evidência.
Glucocorticoides
Quando a prednisona, prednisolona e metilprednisolona são convertidas em substâncias inactivas na placenta, menos de 10% do fármaco activo entra no sistema circulatório fetal e não aumenta a incidência de malformações congénitas no feto, tendo sido relatado um aumento na taxa de nascimentos de bebés com baixo peso à nascença. Doses de prednisona ≥10 mg/d pode aumentar a incidência de pré-eclâmpsia, síndrome gestacional hipertensiva, diabetes gestacional, infecção, e ruptura prematura das membranas. Doses elevadas de hormonas podem também causar cataratas neonatais e supressão adrenal, pelo que manter a dose mais baixa possível de hormonas é fundamental para o tratamento. A betametasona e a dexametasona não são facilmente metabolizadas pela placenta e podem interferir com o crescimento fetal e o desenvolvimento cerebral, tornando-as inadequadas para uso rotineiro na gravidez, mas são potencialmente benéficas na promoção da maturação pulmonar em bebés prematuros ou no tratamento da miocardite fetal.
Anti-inflamatórios não esteróides
Os inibidores não selectivos e selectivos da epoxigenase (COX) podem afectar a ovulação, a implantação embrionária e a circulação placentária, causando assim infertilidade e aborto espontâneo. Quanto maior for a duração do uso de drogas e quanto mais próximo da concepção, maior será o risco de aborto espontâneo. Grandes estudos clínicos não encontraram uma maior incidência de malformações congénitas no feto com aspirina e inibidores não selectivos de COX, e podem ser utilizados com segurança no início da gravidez. No entanto, a meio e tarde da gravidez, os AINE podem causar hipertensão pulmonar, ducto arterioso prematuro, e diminuição da perfusão renal no recém-nascido, e podem causar prolongamento da gravidez materna e do parto devido à sua capacidade de bloquear a síntese da prostaciclina e inibir os seus efeitos vasodilatadores e de contracção muscular suave. A utilização de inibidores selectivos de COX no início da gravidez carece de um forte suporte de dados, e os efeitos adversos a meio ou a meio da gravidez são ligeiros em comparação com os inibidores não selectivos. Pequenas doses de aspirina (<325 mg/d) são seguras de utilizar durante toda a gravidez e são particularmente
O mecanismo pode ser reduzir a incidência de abortos espontâneos através da inibição de apoptose antitrombótica, anticomplementar, e patológica.
Imunossupressores
O risco de insuficiência ovariana prematura em doentes com nefrite lupus grave tratados com ciclofosfamida foi relatado como sendo de 11-59%, dependendo da idade no início da terapia, da dose cumulativa do medicamento, e da via de administração. Nas mulheres tratadas com ciclofosfamida, a melhor forma de prevenir a amenorreia e a infertilidade é utilizar um agonista da hormona libertadora de gonadotropina sintética (GnRH-a), que reduz a incidência de insuficiência ovárica prematura de 30% para 5%. Metotrexato, leflunomida, azatioprina, e sulfadiazina não afectam a função reprodutiva das mulheres,
No entanto, a sulfadiazina pode reduzir o esperma e causar infertilidade masculina, e a suplementação com ácido fólico não é eficaz, mas pode ser restaurada após 2 meses de descontinuação.
Várias doses de ciclofosfamida têm efeitos teratogénicos significativos. A utilização da ciclofosfamida no início da gravidez pode levar a malformações extensas do cérebro fetal, face, membros e órgãos internos, enquanto que a utilização nas fases média e tardia pode causar restrição do crescimento fetal, supressão hematopoiética e prejudicar o desenvolvimento neurológico. O uso antes da gravidez não aumenta a incidência de malformações fetais e aborto espontâneo, e a concepção pode ser considerada 3 meses após a paragem da droga. O metotrexato e a leflunomida interferem com o metabolismo do ácido fólico e afectam o sistema nervoso central e o desenvolvimento ósseo, estando contra-indicados durante a gravidez. O metotrexato pode aumentar significativamente a taxa de aborto espontâneo e anomalias de desenvolvimento fetal e está contra-indicado durante a gravidez,
Devido à sua longa meia-vida e circulação hepática-intestinal, deve ser descontinuada pelo menos antes da gravidez.
As doses convencionais de azatioprina (2 mg/kg/dia), salazosulfadiazina (2 g/d), cloroquina (250 mg/d), e hidroxicloroquina (200-400) mg/d) são seguras na gravidez, mas foram notificadas anomalias de desenvolvimento fetal em casos acima de _estas doses. Não foram encontrados efeitos teratogénicos em estudos clínicos com ciclofilina A, mas estudos com animais sugerem uma possível embriotoxicidade em doses de 25-100 mg/kg/dia, com alguns relatos de maturação linfocitária deficiente na infância e atraso do desenvolvimento mental na infância em estudos de seguimento. Recomenda-se que a dose mais baixa efectiva seja mantida durante a gravidez e que a tensão arterial e a função renal sejam monitorizadas em permanência.
Biológicos
Dos mais recentes biólogos, apenas o etanercept e o infliximab foram relatados num pequeno número de aplicações durante a gravidez e não foi encontrada toxicidade fetal significativa, mas os dados são escassos e ainda não são suficientes para afirmar a sua segurança.
Efeitos da administração de fármacos durante a lactação
Mesmo em pacientes que tomam 80m/d de prednisona, a concentração da droga no leite materno é apenas 5%-25% da concentração sanguínea, que é muito inferior à secreção de cortisol endógeno, mas recomenda-se uma dosagem de prednisona de mais de 40mg/d antes de amamentar. A dexametasona e a betametasona carecem de dados de estudo. A maioria dos AINEs e cloroquina/Qianglaquina têm níveis baixos no leite materno e não foram observados efeitos adversos claros com a lactação. A imunoglobulina humana é permitida para utilização durante a lactação. A diarreia e a erupção cutânea foram relatadas com o uso lactacional de salazosulfadiazina, que deve ser evitado durante a lactação em bebés prematuros e afectados com hiperbilirrubinemia e deficiência de glucose mono-6 fosfato desidrogenase, mas não tem qualquer efeito sobre os recém-nascidos saudáveis a termo. A ciclofosfatidilamina é segregada no leite materno e tem sido relatada para inibir a função hematopoiética em bebés; não é recomendada para utilização durante a lactação. Não há consenso sobre a segurança do metotrexato, azatioprina, e ciclofilina A durante a lactação. Desconhecem-se os efeitos da leflunomida, morte-macrolide, e de biólogos mais recentes na lactação.
Resumo
A gravidez tem efeitos diferentes em diferentes doenças imunitárias reumáticas. Os doentes com SEL, APS, vasculite sistémica, pSS, e SSc têm aumentado as complicações relacionadas com a gravidez e a mortalidade materna e infantil em comparação com a população normal, pelo que a gravidez deve ser evitada durante a doença activa. Uma variedade de medicamentos anti-reumáticos para doenças imunitárias, como a cicloftalamida, pode causar infertilidade ou malformações fetais nos doentes, mas existem dados que apoiam a segurança de pequenas doses de aspirina, hormonas e ciclofilina A, bem como doses convencionais de azatioprina, salazosulfadiazina e cloroquina e hidroxicloroquina durante a gravidez. Embora a combinação de doenças reumatológicas com a gravidez aumente muito a complexidade da condição e a dificuldade de tratamento, fazendo com que muitos pacientes renunciem à oportunidade de ter filhos. No entanto, uma avaliação detalhada antes da gravidez, tratamento regular, assegurando a concepção quando a doença é estável, e um acompanhamento atento e o uso adequado de medicamentos durante a gravidez, o período perinatal e a lactação pós-parto farão com que uma gravidez bem sucedida e o parto de descendentes saudáveis se tornem realidade para pacientes com doenças imunitárias reumáticas.