I. Tratamento do cancro da bexiga não invasivo dos músculos
Ta e T1 são ambos cancros não invasivos da bexiga, mas as suas características biológicas são significativamente diferentes, uma vez que a lâmina propria é rica em vasos sanguíneos e vasos linfáticos. O T1 é propenso à propagação de tumores devido à abundância de vasos sanguíneos e de vasos linfáticos na lâmina própria.
Certos factores estão intimamente associados ao prognóstico de cancro da bexiga invasivo não-músculo. Estes incluem o número de tumores, a frequência de recorrência de tumores, particularmente aos 3 meses de pós-operatório, o tamanho do tumor e o grau do tumor. Os factores mais associados à progressão do tumor incluem a classificação patológica do tumor e do estádio de tumor. O prognóstico para tumores no colo da bexiga é pobre. Dependendo do risco de recorrência e do prognóstico, o cancro invasivo da bexiga não-músculo pode ser dividido em três grupos, como se segue.
1. carcinoma uroepitelial invasivo de baixo risco não-músculo da bexiga Solitária, Ta, G1 (carcinoma uroepitelial de baixo grau), diâmetro <75 px (Nota: deve ter ambas estas condições para ser um cancro da bexiga invasivo de baixo risco não-músculo).
2, carcinoma uroepitelial invasivo não-muscular de alto risco, T1, G3 (carcinoma uroepitelial de alto grau), Tis.
3. carcinoma uroepitelial invasivo não-músculo de risco intermédio Outras condições para além das duas categorias acima referidas incluem tumores múltiplos, Ta a T1, G1 a G2 (carcinoma uroepitelial de baixo grau), diâmetro >75 px, etc.
As directrizes europeias sobre o cancro da bexiga classificam o carcinoma uroepitelial invasivo não-muscular da bexiga como de baixo, intermédio e alto risco com base na pontuação do tumor da escala EORTC (ver secção IX(ii), Factores prognósticos para o cancro da bexiga).
(i) Tratamento cirúrgico
1. ressecção transuretral do tumor da bexiga A ressecção transuretral do tumor da bexiga (TUR-BT) é um método de diagnóstico importante e o principal tratamento para o cancro invasivo da bexiga não-músculo. A classificação patológica exacta e o estadiamento dos tumores da bexiga é obtida com a ajuda de descobertas patológicas após a primeira TUR-BT. A ressecção transuretral dos tumores da bexiga tem dois objectivos: remover todo o tumor visível a olho nu e remover o tecido para classificação patológica e estadiamento.TUR-BT deve remover completamente o tumor até que o músculo normal da parede da bexiga seja exposto. Após a ressecção do tumor, recomenda-se uma biopsia do tecido basal para facilitar o estadiamento patológico e a determinação da etapa seguinte do tratamento. Para uma ressecção tumoral incompleta, ausência de camada muscular na amostra, tumor de grau elevado e tumor de fase T1, recomenda-se uma repetição da TUR-BT 2-6 semanas após a cirurgia para reduzir a probabilidade de recidiva pós-operatória.
2. a cirurgia transuretral a laser pode coagular ou vaporizar, e a sua eficácia e taxa de recorrência são semelhantes às da cirurgia transuretral [13,14]. No entanto, a biopsia pré-operatória do tumor é necessária para o diagnóstico patológico. A cirurgia a laser é difícil para o estadiamento de tumores e é geralmente adequada para o carcinoma uroepitelial papilar de baixo grau, e para o carcinoma uroepitelial com um historial de doença de baixo grau e de baixa fase.
3.Photodynamic terapia A terapia fotodinâmica (PDT) é um tratamento que combina a luz laser com um agente fotossensibilizante utilizando um cistoscópio. As células tumorais ingerem o fotossensibilizador e depois produzem oxigénio monomórfico sob a acção do laser, fazendo com que as células tumorais se degenerem e se tornem necróticas. Este tratamento pode ser escolhido em casos de carcinoma in situ da bexiga, controlo do sangramento do tumor da bexiga, recidivas múltiplas de tumores e incapacidade de tolerar o tratamento cirúrgico.
(II) Terapia adjuvante pós-operatória
1. quimioterapia de perfusão da bexiga no pós-operatório TUR-BT irá recorrer em 10%~67% dos pacientes dentro de 12 meses após a cirurgia e 24%~84% dos pacientes dentro de 5 anos após a cirurgia, o que pode estar relacionado com novo tumor, implante de células tumorais ou ressecção incompleta do tumor primário. Há dois períodos de pico de recidiva após TUR-BT para cancro da bexiga não-muscular invasivo, 100-200 dias de pós-operatório e 600 dias de pós-operatório. O primeiro pico de recorrência pós-operatória está associado à disseminação intra-operatória de células tumorais, e a terapia de perfusão vesical pós-operatória pode reduzir significativamente a recorrência devido à disseminação de células tumorais. Embora TUR-BT teoricamente permita a ressecção completa do cancro da bexiga não infiltrante do músculo, existe ainda uma elevada probabilidade de recidiva na prática clínica e alguns casos progridem para cancro da bexiga infiltrante do músculo. TUR-BT por si só não aborda a alta recorrência e progressão após a cirurgia e, portanto, a terapia de perfusão vesical adjuvante é recomendada para todos os pacientes com cancro vesical invasivo não-músculo no pós-operatório.
(1) Quimioterapia de perfusão vesical imediata após TUR-BT: quimioterapia de perfusão vesical com epirubicina, pirarubicina (THP) ou mitomicina no prazo de 24 horas após TUR-BT reduz a taxa de recorrência do tumor em 39% e é por isso recomendada para todos os pacientes com cancro da bexiga não-músculo invasivo no prazo de 24 horas após TUR-BT. A quimioterapia imediata da bexiga após TUR-BT é eficaz tanto para cancros de bexiga simples como múltiplos. A probabilidade de recorrência de tumores após perfusão pós-operatória imediata para cancro da bexiga invasivo não-músculo de baixo risco é baixa, pelo que a terapia de perfusão vesical pode não ser continuada após perfusão imediata.
(2) Quimioterapia de perfusão vesical pós-operatória precoce e quimioterapia de manutenção da perfusão vesical: Para cancro vesical invasivo não-músculo de risco intermédio e de alto risco, após tratamento de perfusão vesical pós-operatória imediata dentro de 24 horas, recomenda-se continuar a quimioterapia de perfusão vesical uma vez por semana durante 4-8 semanas, seguida de quimioterapia de manutenção da perfusão vesical uma vez por mês durante 6-12 meses. Estudos demonstraram que a terapia de perfusão de manutenção para cancro invasivo da bexiga não-músculo não continua a reduzir a probabilidade de recorrência de tumores em mais de 6 meses, pelo que se recomenda a terapia de perfusão da bexiga de manutenção pós-operatória durante 6 meses. No entanto, alguns estudos descobriram que a perfusão de manutenção da epirubicina durante 1 ano reduz a probabilidade de recorrência de tumores na bexiga. Em caso de irritação grave da bexiga durante a instilação, a terapia de instilação deve ser atrasada ou interrompida para evitar a contracção secundária da bexiga. Os efeitos secundários da terapia de perfusão vesical estão relacionados com a dose do medicamento e a frequência da perfusão. A terapia de perfusão vesical é utilizada principalmente para reduzir a recorrência de tumores vesicais e não há provas de que impeça a progressão de tumores.
(3) Medicamentos utilizados na quimioterapia de perfusão vesical: Os medicamentos comuns utilizados na quimioterapia de perfusão vesical incluem epirubicina, mitomicina, pirarubicina, adriamicina e hidroxicamptotecina. O pH da urina e a concentração do agente quimioterápico estão relacionados com a eficácia da quimioterapia de infusão da bexiga, e a concentração do fármaco é mais importante do que a quantidade do fármaco. Os medicamentos quimioterápicos devem ser instilados na bexiga através de um cateter e retidos durante 0,5 a 2 horas (nota: o tempo de retenção na bexiga está sujeito a instruções de medicamentos). Não beber grandes quantidades de água antes da instilação para evitar a diluição da droga pela urina. A dose habitual de epirubicina é de 50-80mg, mitomicina 20-60mg, pirarubicina 30mg e hidroxicamptotecina 10-20mg. outros medicamentos quimioterápicos incluem gemcitabina, etc. O principal efeito secundário da quimioterapia de perfusão vesical é a cistite química, cuja extensão está relacionada com a dose e frequência da perfusão. A perfusão vesical imediata após TUR-BT é mais importante para se ter consciência dos efeitos secundários da droga. A maioria dos efeitos secundários melhora por si só quando a perfusão é interrompida.
2. imunoterapia com irrigação da bexiga pós-operatória
（BCG é adequado para o tratamento do cancro da bexiga invasivo não-músculo de alto risco e pode prevenir a progressão de tumores da bexiga. O BCG não altera o curso do cancro da bexiga invasivo não-músculo de baixo risco e, devido à elevada incidência de efeitos secundários associados à infusão de BCG, não é adequado para o tratamento do cancro da bexiga invasivo não-músculo de baixo risco. carcinoma uroepitelial da bexiga não invasivo de baixo risco, não se recomenda a perfusão de BCG. Para carcinoma uroepitelial invasivo não-músculo de risco intermédio da bexiga, a probabilidade de recorrência de tumor aos 5 anos após a cirurgia é de 42% a 65%, enquanto a probabilidade de progressão é de 5% a 8%. Por conseguinte, o principal objectivo da perfusão vesical para o carcinoma uroepitelial invasivo não-músculo de risco intermédio da bexiga é evitar a recorrência de tumor, e a quimioterapia de perfusão vesical é geralmente recomendada, enquanto a perfusão de BCG também pode ser usada em alguns casos. Devido à natureza invasiva da bexiga pós-operatória, a terapia de perfusão vesical imediata deve ser evitada, uma vez que pode causar efeitos secundários graves. Dosagem da perfusão vesical de BCG: a terapia de BCG é geralmente utilizada para induzir uma resposta imunitária com 6 semanas de perfusão, seguidas de 3 semanas de perfusão intensiva para manter uma boa resposta imunitária.a perfusão de BCG para o tratamento do carcinoma uroepitelial invasivo da bexiga de alto risco não-músculo é geralmente utilizada na dose habitual (120 a 150mg); BCG é utilizado numa dose baixa (60-75mg) para prevenir a recorrência de carcinoma uroepitelial da bexiga não infiltrante. Verificou-se que 1/3 da dose de infusão de BCG era tão eficaz como a dose total no tratamento do carcinoma uroepitelial da bexiga não infiltrante de risco intermédio, com significativamente menos efeitos secundários. A infusão de BCG é normalmente iniciada 2 semanas após TUR-BT. A infusão de BCG reduz em 37% a probabilidade de progressão de tumores na bexiga [36]. A instilação de BCG de manutenção é necessária durante 1 a 3 anos (pelo menos 1 ano de instilação de manutenção), pelo que se recomenda repetir a instilação de BCG aos 3, 6, 12, 18, 24 e 36 meses para manter e intensificar a eficácia [35,39]. Os principais efeitos secundários da instilação da bexiga BCG são a irritação da bexiga e sintomas sistémicos semelhantes aos da gripe. Portanto, a perfusão da bexiga BCG não deve ser realizada em casos como o trauma de bexiga aberta após TUR-BT ou na presença de meatus hematúria.
(2) Imunomoduladores: Alguns imunomoduladores podem prevenir a recorrência de tumores na bexiga, bem como de medicamentos de quimioterapia, incluindo interferão, hemocianina de lapela (KLH), etc.
Terapia de perfusão para tumores recorrentes Após a recorrência de um tumor na bexiga, recomenda-se geralmente um novo tratamento com TUR-BT. A bexiga é reperfundida de acordo com o protocolo acima descrito, de acordo com a classificação e encenação pós-TUR-BT. Para recidivas frequentes e múltiplas recidivas, recomenda-se a terapia de perfusão BCG.
Tratamento do carcinoma in situ da bexiga O plano de tratamento do carcinoma in situ da bexiga é TUR-BT completo, seguido de irrigação da bexiga BCG uma vez por semana durante 6 semanas, com 70% de remissão completa após 1 ciclo. Após 6 semanas de repouso, foram realizadas cistoscopia e esfoliação urinária e as com resultados positivos foram submetidas a mais 1 ciclo de perfusão durante um total de 6 semanas. A remissão foi conseguida em mais 15% dos casos. Após 6 semanas de repouso, repetir a cistoscopia e a citologia da esfoliação urinária e se os resultados ainda forem positivos, recomenda-se a cistectomia radical e a urectomia radical. Para casos em remissão, 1 ciclo de instilação de BCG deve ser realizado nos meses 3, 6, 12, 18, 24, 30 e 36 para prevenir a recorrência. 83% a 93% de taxa de remissão com tratamento com BCG e 11% a 21% de morte da doença dentro de 5 a 7 anos. As taxas de progressão de tumores de resposta ineficaz e incompleta variam de 33% a 67%. Se não houver remissão completa ou recorrência de tumores aos 9 meses de tratamento, recomenda-se a cistectomia radical.
5. tratamento do cancro da bexiga T1G3 O cancro da bexiga T1G3 tem 50% de hipóteses de preservação da bexiga com terapia de infusão de BCG ou quimioterapia de infusão da bexiga. Recomenda-se que a TUR-BT seja realizada primeiro e depois novamente 2-6 semanas após a cirurgia. Para aqueles sem infiltração muscular, é indicada terapia de infusão BCG pós-operatória ou quimioterapia de perfusão da bexiga. A cistectomia radical é recomendada nos casos em que 2 ciclos de terapia de instilação com BCG ou 6 meses de quimioterapia de instilação da bexiga falharam ou recorreram.
Para resumir.
1, TUR-BT é a base do tratamento do carcinoma uroepitelial invasivo não-músculo da bexiga.
2. para o carcinoma uroepitelial invasivo não-músculo de baixo risco da bexiga, apenas uma dose única de quimioterapia de perfusão vesical imediata pode ser administrada no pós-operatório.
3.For carcinoma uroepitelial invasivo intermédio e de alto risco não-músculo da bexiga, quimioterapia de dose única imediata de infusão vesical pós-operatória deve ser seguida por agentes quimioterápicos subsequentes ou terapia de infusão de manutenção de BCG.
4. para carcinoma uroepitelial invasivo não-músculo de alto risco da bexiga, é preferível a terapia de perfusão vesical BCG (pelo menos 1 ano de manutenção).
5. cistectomia radical é recomendada para carcinoma uroepitelial invasivo não muscular da bexiga para o qual a terapia de perfusão vesical falhou (por exemplo, progressão de tumores, recorrências múltiplas de tumores, tumores Tis e T1G3 que não responderam à terapia TUR-BT e à terapia de perfusão vesical).
II. tratamento do cancro da bexiga que inflaciona os músculos
(i) Cistectomia radical
A cistectomia radical com dissecção concomitante de gânglios linfáticos pélvicos é o tratamento padrão para o cancro da bexiga invasivo muscular e é um tratamento eficaz para melhorar a taxa de sobrevivência de pacientes com cancro da bexiga invasivo e para evitar a recorrência local e metástases distantes. O procedimento tem de ser seleccionado com base no tipo patológico, fase e classificação do tumor, o local da ocorrência do tumor e a presença ou ausência de envolvimento de órgãos adjacentes, em conjunto com o estado geral do doente. A literatura relata que a probabilidade de metástase dos gânglios linfáticos pélvicos em doentes com cancro invasivo da bexiga é de 24% a 43%. A extensão da dissecção dos gânglios linfáticos pode ser determinada pela extensão do tumor, tipo patológico, profundidade de infiltração e pelo estado do doente.
As indicações cirúrgicas básicas para a cistectomia radical são T2-T4a, N0-X, M0 cancro invasivo da bexiga. Outras indicações incluem tumores T1G3 em cancro invasivo da bexiga de alto risco não-músculo, Tis em que a terapia BCG falhou, cancro invasivo recorrente não-músculo da bexiga, lesões papilares extensas que não podem ser controladas apenas por TUR ou cirurgia endoluminal; cistectomia total de resgate As indicações para a cistectomia total da bexiga incluem falha de tratamento não cirúrgico, recorrência de tumores após terapia de preservação da bexiga e carcinoma não-uroepitelial da bexiga.
As indicações acima referidas podem ser utilizadas independentemente ou em combinação. Contudo, devem ser excluídas comorbidades graves (coração, pulmão, fígado, cérebro, rim, etc.) que não podem tolerar a cistectomia radical.
O âmbito da cistectomia radical inclui a bexiga e o tecido gordo circundante, o ureter distal, e a dissecção dos gânglios linfáticos pélvicos; a próstata e as vesículas seminais devem ser incluídas nos homens, e o útero e a adnexa nas mulheres [9-11]. Nos últimos anos, estudos têm questionado se a próstata deve ser removida intacta nos homens e a vagina e uretra nas mulheres. Se as margens uretrais cirúrgicas forem positivas e o tumor primário invadir a uretra, o colo vesical feminino ou a próstata masculina, então a uretrarectomia total deve ser considerada. Na China, alguns estudiosos acreditam que a urectomia total deve ser realizada se o tumor envolver a próstata, colo da bexiga, triângulo, ou se houver tumores múltiplos ou carcinoma in situ. Também foi relatado que a extremidade distal do corte uretral deve ser enviada para um exame patológico rápido para determinar se existe envolvimento de tumores e para decidir se a uretrarectomia deve ser realizada ao mesmo tempo. Em homens mais jovens com função sexual normal, a cirurgia com preservação do nervo sexual e das vesículas seminais pode permitir que mais de metade dos pacientes tenham uma função sexual não afectada, mas é necessário um acompanhamento pós-operatório próximo e o resultado a longo prazo dos pacientes precisa de ser mais confirmado.
As abordagens actuais à cistectomia radical podem ser divididas em cirurgia aberta e cirurgia laparoscópica. Em comparação com a cirurgia aberta, a cirurgia laparoscópica caracteriza-se por menos perda de sangue, menos dor pós-operatória e recuperação mais rápida, mas o tempo operatório não é significativamente melhor do que o da cirurgia aberta e a cirurgia laparoscópica requer um nível mais elevado de habilidade do operador. Mais recentemente, a cistectomia radical laparoscópica assistida por robô permitiu uma cirurgia mais precisa e rápida e reduziu a hemorragia.
A dissecção dos gânglios linfáticos não é apenas um instrumento terapêutico, mas também fornece informações importantes para a determinação do prognóstico. Os três principais tipos de dissecção de gânglios linfáticos disponíveis são dissecção de gânglios linfáticos locais, dissecção de gânglios linfáticos convencionais e dissecção de gânglios linfáticos prolongados. A dissecção dos gânglios linfáticos locais remove apenas os gânglios linfáticos e o tecido adiposo no interior do forame oval; a dissecção alargada dos gânglios linfáticos cobre: a bifurcação aórtica e os vasos ilíacos comuns (proximais), o nervo genitofemoral (lateral), a veia spinococaval e os gânglios linfáticos de Cloquet (distal), os vasos ilíacos internos (posteriores), incluindo em torno da aorta abdominal distal, em torno da veia cava inferior, o forame ovale, os gânglios linfáticos ciáticos anteriores e pré-sacrais de ambos os lados, para cima e até A dissecção dos gânglios linfáticos pode ser prolongada até ao nível da artéria mesentérica inferior; a dissecção dos gânglios linfáticos convencionais é realizada até ao nível da bifurcação do vaso ilíaco comum e o resto da dissecção dos gânglios linfáticos é o mesmo que a dissecção prolongada; mais de 15 gânglios linfáticos devem ser removidos. Tem sido sugerido que a dissecção extensa dos gânglios linfáticos é benéfica para os pacientes e pode melhorar a taxa de sobrevivência de 5 anos após a cirurgia. A proporção de gânglios linfáticos positivos em relação aos gânglios linfáticos ressecados intra-operatórios (densidade de gânglios linfáticos) pode ser um dos importantes indicadores prognósticos para doentes com elevado risco de gânglios linfáticos positivos.
O actual estudo randomizado controlado mostrou que embora a radioterapia pré-operatória durante 4-6 semanas tenha reduzido significativamente a fase de cancro invasivo da bexiga, não prolongou significativamente a taxa de sobrevivência de 5 anos dos pacientes.
3. taxas de sobrevivência para cistectomia radical Com melhorias nas técnicas cirúrgicas e modalidades de seguimento, as taxas de sobrevivência para pacientes com cancro invasivo da bexiga melhoraram consideravelmente. A taxa de mortalidade perioperatória para cistectomia radical é de 1,8% a 3,0%, sendo as principais causas de morte complicações cardiovasculares, septicemia, embolia pulmonar, insuficiência hepática e hemorragia. A taxa de sobrevivência global de 5 anos dos pacientes é de 54,5% a 68% e a taxa de sobrevivência de 10 anos é de 66%. Se o gânglio linfático for negativo, as taxas de sobrevivência a 5 e 10 anos foram de 89% e 78% para a fase T2, 87% e 76% para a fase T3a, 62% e 61% para a fase T3b e 50% e 45% para a fase T4, respectivamente. Em contraste, as taxas de sobrevivência de 5 e 10 anos para pacientes com gânglios linfáticos positivos foram apenas de 35% e 34%.
(ii) Terapia de preservação da bexiga
Para pacientes com cancro invasivo da bexiga que são fisicamente incapazes de tolerar a cistectomia radical, ou que não desejam submeter-se a uma cistectomia radical, pode ser considerada uma combinação de terapia de preservação da bexiga. Dada a elevada proporção de metástases linfonodais no cancro invasivo da bexiga, os pacientes considerados para o tratamento de partilha da bexiga devem ser cuidadosamente seleccionados, com uma avaliação abrangente da natureza do tumor e da profundidade da infiltração, e o procedimento correcto de partilha da bexiga, complementado por radioterapia e quimioterapia pós-operatórias, com um acompanhamento pós-operatório próximo.
Existem dois tipos de cirurgia de preservação da bexiga para o cancro invasivo da bexiga: a ressecção transuretral da bexiga para tumor (TUR-BT) e a ressecção parcial da bexiga. Para a maioria dos pacientes com cancro invasivo da bexiga que preserva a bexiga, o tumor pode ser removido pela via transuretral. No entanto, a cistectomia parcial deve ser considerada para alguns pacientes: aqueles com tumores localizados dentro do divertículo vesical, em redor da abertura ureteral ou numa área cega para cirurgia transuretral, aqueles com estrangulamentos uretrais graves e aqueles que não podem tolerar uma posição de litotomia. Recentemente foi sugerido que em pacientes com fase T2, uma repetição da TUR-BT dentro de 4 a 6 semanas após a TUR-BT inicial combinada com quimioterapia e radioterapia pode ajudar a preservar a bexiga.
Como a preservação ideal da bexiga não pode ser alcançada com um único tratamento, o actual tratamento abrangente para a preservação da bexiga é sobretudo uma combinação tripla de cirurgia, quimioterapia e radioterapia. As indicações para a selecção desta opção de tratamento devem ser rigorosamente controladas e o paciente deve ter uma boa adesão, a fim de alcançar um bom resultado. Estudos demonstraram que pacientes tratados com TURBT seguidos por um regime de quimioterapia à base de cisplatina e radioterapia podem alcançar uma eficiência de tratamento de 60-80%. No entanto, os pacientes devem ser acompanhados de perto e os regimes de tratamento devem ser ajustados prontamente.
As taxas de sobrevivência global para doentes com cancro invasivo da bexiga tratados com a terapia combinada de tratamento com bexiga repartida são de 45-73% aos 5 anos e 29-49% aos 10 anos.
Para resumir.
1. a cistectomia radical com dissecção simultânea de gânglios linfáticos é preferível para carcinoma uroepitelial da bexiga, que se infiltra no músculo.
2. se o tumor invadir a uretra, o colo vesical feminino ou a próstata masculina, ou se a margem uretral cirúrgica for positiva, deve ser realizada uma cistectomia total.
3. a cirurgia para preservar a bexiga em circunstâncias especiais deve ser cuidadosamente seleccionada e deve ser complementada com radioterapia e quimioterapia e acompanhada de perto.