O problema da quimioterapia inadequada existe em tumores sólidos avançados. Por um lado, é porque a ocorrência e regressão do tumor é um processo complexo envolvendo múltiplos factores e genes, e a compreensão humana da genómica tumoral e proteómica é ainda muito incompleta, pelo que é difícil realizar um tratamento individualizado na prática clínica, resultando em muitos pacientes que experimentam quimioterapia ineficaz em vão. A situação clínica actual da quimioterapia paliativa para o cancro colorrectal é agora analisada.
Tal como outros tumores, o cancro colorrectal avançado é frequentemente tratado com quimioterapia, devido ao curto período de sobrevivência. Está provado que, embora a quimioterapia combinada possa melhorar a eficácia recente do cancro colorrectal avançado, o prolongamento da sobrevivência a longo prazo é muito limitado. A quimioterapia tumoral sempre defendeu que “o efeito não altera a fórmula”. Apenas quando o tumor progride é a indicação para parar ou alterar o tratamento.
De facto, a eficácia de um regime de quimioterapia é frequentemente mais óbvia a 2-3 ciclos, e a quimioterapia subsequente só pode consolidar a eficácia alcançada, com o objectivo de prolongar o tempo de progressão do tumor (TTP), a sobrevivência sem progressão (PFS) e o período de sobrevivência (OS). Na busca clínica do prolongamento destes indicadores de tempo para avaliar a sobrevivência, mesmo os pacientes que beneficiam de quimioterapia passam a maior parte do seu tempo de remissão a sofrer de semanas e semanas de quimioterapia.
Durante este tempo, a quimioterapia tem frequentemente de ser adiada ou a dose do medicamento reduzida devido a efeitos secundários tóxicos, juntamente com um tratamento sintomático e de apoio, com uma muito má qualidade de vida. Assim, existe um grande desacordo entre os médicos quanto à duração do tratamento para tumores sem progressão após a quimioterapia. Um inquérito a 190 médicos no Reino Unido mostrou que 30% dos médicos interromperiam a quimioterapia após 3 meses de quimioterapia eficaz para o cancro colorrectal avançado; 50% dos médicos interromperiam a quimioterapia após 6 meses de quimioterapia eficaz; os restantes 20% optariam por fazer quimioterapia indefinidamente.
Hoje em dia, a comunidade oncológica tem gradualmente reconhecido que a qualidade de vida dos pacientes também deve ser considerada na procura de prolongar a sobrevivência. É inadequado trocar os graves efeitos secundários tóxicos da quimioterapia e a má qualidade de vida a longo prazo dos pacientes por um prolongamento limitado da sobrevivência; contudo, é também insensato sacrificar uma sobrevivência mais longa a fim de evitar ou aliviar os efeitos secundários tóxicos e assegurar a qualidade de vida. Por conseguinte, a busca da eficácia e do benefício da sobrevivência tendo em conta a qualidade de vida do paciente é hoje o consenso no tratamento médico interno do cancro colorrectal.
Muitos estudos clínicos para outros tipos de tumor mostraram que a duração mais curta do tratamento encurta o tempo de progressão do tumor, mas tem pouco impacto na sobrevivência. Recentemente, vários ensaios exploraram o modelo StopandGo de quimioterapia, no qual o regime original é interrompido após alguns ciclos de quimioterapia combinada, mantido durante alguns ciclos com um único agente ou intermitentemente durante alguns ciclos sem tratamento, e depois o regime original de quimioterapia é repetido.
O ensaio OPTIMOX1 demonstrou que após 6 ciclos de quimioterapia com FOLFOX7 para cancro colorrectal avançado, descontinuando o oxalato de platina e mantendo apenas o regime LV5FU2 durante 12 ciclos conseguiu a mesma eficácia a curto prazo, PFS e sobrevivência que a quimioterapia contínua FOLFOX4 até à progressão do tumor. E, o objectivo original deste estudo também foi alcançado, ou seja, o grupo de manutenção de agente único resultou numa redução significativa nas respostas neurotóxicas de 3º e 4º grau devido à interrupção do oxalato de platina durante 12 ciclos. É de notar que o grupo de quimioterapia contínua neste estudo foi tratado com o regime FOLFOX4, enquanto o grupo de manutenção foi tratado com 6 ciclos do regime FOLFOX7, de modo que a intensidade da dose de oxalato de platina foi 37% mais elevada no grupo de manutenção do que no grupo contínuo, o que pode ter compensado a perda de efeito devido à descontinuação do oxalato de platina durante a fase de manutenção.
No entanto, a eficácia comparável da quimioterapia de primeira linha combinada nos dois grupos sugere que o aumento da intensidade da dose de oxalato de platina no regime FOLFOX7 teve pouco efeito na sobrevivência. Além disso, os regimes de dosagem 5FU/LV foram diferentes nos dois grupos, e é possível que a terapia de manutenção com LV5FU2 simplificado (sLV5FU2) como terapia de manutenção tenha tido um maior efeito nos resultados clínicos no grupo de manutenção, e estudos anteriores também encontraram um prolongamento mais pronunciado do PFS com este regime sLV5FU2.
Uma vez que a quimioterapia combinada seguida pela monoterapia de manutenção 5FU/LV também pode ser benéfica, a fim de reduzir ainda mais a toxicidade da quimioterapia e melhorar a qualidade de vida, foi tentado um modelo de quimioterapia intermitente baseado no modelo de manutenção da monoterapia, ou seja, parar a quimioterapia após vários ciclos de quimioterapia combinada e repetir o regime de quimioterapia original após alguns ciclos de intervalo. Embora a redução da duração da quimioterapia possa levar a um encurtamento do TTP, alguns estudos sugeriram que o tratamento com o mesmo regime novamente após a progressão do tumor pode beneficiar também os pacientes.
Maughan et al. foram os primeiros a randomizar pacientes com cancro colorrectal que tinham alcançado estabilidade ou eficácia com 12 semanas de quimioterapia de agente único em dois grupos: um grupo intermitente, no qual a quimioterapia foi interrompida até à progressão do tumor seguido de quimioterapia com o mesmo regime; e um grupo contínuo, no qual a quimioterapia foi continuada até à progressão do tumor. Como resultado, os pacientes do grupo intermitente tiveram significativamente menos efeitos secundários tóxicos e eventos adversos graves (EAS) do que os do grupo contínuo, mas não houve diferença significativa na sobrevivência entre os dois grupos. Embora este estudo fosse para um regime de agente único sem muita consideração pela toxicidade cumulativa da quimioterapia, o estudo teria sido mais significativo se este conceito de tratamento StopandGo fosse alargado ao CPT-11, regimes combinados baseados em oxalato de platina. Isto porque o custo elevado, a elevada toxicidade e o baixo benefício são os principais factores que limitam a continuidade destes regimes de combinação.
Os resultados do ensaio OPTIMOX2 [4] mostraram que, embora a mediana PFS dos pacientes do grupo de quimioterapia intermitente fosse significativamente mais curta em comparação com a terapia de manutenção de um único agente após quimioterapia combinada (28 semanas vs. 32 semanas, P=0,01), quando calculada como o período mediano de controlo da doença (DDC,Durationofdiseasecontrol), ou seja sem progressão com quimioterapia de primeira linha com regimes combinados de PFS mais o PFS da quimioterapia de segunda linha novamente, não houve diferença significativa entre os dois grupos (36 semanas vs. 41 semanas, P=0,17). Pode-se inferir que o tratamento intermitente, devido ao intervalo de não tratamento, embora possa levar a uma progressão mais rápida do tumor e a um PFS mais curto, o novo tratamento após a progressão, por sua vez, pode compensar o efeito do intervalo anterior de não tratamento sobre a sobrevivência, e ao mesmo tempo, devido ao intervalo de não tratamento, os pacientes têm melhor qualidade de vida, o que é uma compensação pelo tempo reduzido de progressão do tumor.
Harris et al. especularam que o tratamento intermitente pode ter atrasado o aparecimento de clones resistentes aos medicamentos, facilitando assim o controlo a longo prazo do tumor. Outro ensaio comparando o regime FOLFIRI com dois meses de quimioterapia (4 ciclos) e dois meses de quimioterapia intermitente (4 ciclos) com o regime FOLFIRI com quimioterapia contínua até que a progressão tumoral não mostrou nenhuma diferença significativa quer em PFS quer em OS entre os dois grupos, sugerindo ainda que esta modalidade de quimioterapia intermitente não só resultou numa melhoria da qualidade de vida dos pacientes como também numa redução dos custos.
Ao comparar a eficácia de duas modalidades de tratamento, StopandGo e quimioterapia contínua, é mais apropriado utilizar o parâmetro de estudo relacionado com o tempo como o índice de avaliação. Não é adequado para a avaliação global da eficácia de várias fases de tratamento após a mudança de regime de tratamento ou tratamento intermitente; enquanto que o SO é grandemente influenciado pelo tratamento de seguimento, que é difícil de reflectir a eficácia de um determinado regime.
A relação entre DDC e PFS tem três casos: o primeiro é a progressão do tumor após manutenção ou tratamento intermitente, e se o tumor for PR ou SD após usar novamente o regime de combinação, DDC é igual a PFS mais o PFS do segundo tratamento combinado; o segundo é a progressão do tumor após manutenção ou tratamento intermitente, e o tumor é PR ou SD após usar novamente o regime de combinação. O segundo tipo é a progressão do tumor após tratamento de manutenção ou intervalo, e se o tumor ganhar DP após usar novamente o regime de combinação, então DDC é igual a PFS; o terceiro tipo é a não progressão do tumor (PR ou SD) após tratamento de manutenção ou intervalo, e se o tumor ganhar DP após usar novamente o regime de combinação, então DDC é igual a PFS.
A maioria dos tumores avançados acabará por falhar após múltiplos ciclos de quimioterapia contínua devido ao desenvolvimento de resistência ou será descontinuado precocemente devido ao desenvolvimento de efeitos secundários tóxicos intoleráveis. No futuro, a terapia de manutenção irá concentrar-se mais no papel dos medicamentos não citotóxicos, tais como inibidores de transdução de sinal, medicamentos antisensos, e imunomoduladores. Isto porque estes medicamentos não citotóxicos, embora menos eficazes na indução da regressão tumoral a curto prazo, podem inibir o crescimento de células tumorais, o que pode ser benéfico para atrasar o tempo de progressão tumoral e a sobrevivência do paciente com efeitos secundários menos tóxicos. O nosso estudo de base confirmou que o inibidor da tirosina quinase EGFR (EGFR-TK) IRESSA pode manter a concentração de medicamentos quimioterápicos em células cancerosas colorrectais durante um período de tempo considerável e pode inibir a reparação dos danos de ADN induzidos pela quimioterapia (por exemplo, oxalato de platina, CPT-11, etc.).
Portanto, se a IRESSA for administrada sequencialmente após o início da quimioterapia, tal regime é teoricamente razoável e pode ser benéfico para o prolongamento do tempo de crescimento do tumor. Por esta razão, realizámos um ensaio clínico fase II de paragem da quimioterapia e aplicação sequencial do tratamento IRESSA em pacientes com cancro do pulmão avançado após a obtenção de PR ou MR com quimioterapia [8]. Como resultado, 33 pacientes com eficácia e toxicidade avaliáveis tiveram uma taxa eficaz de 24,2%, uma taxa de controlo da doença de 93,9%, e um paciente com PR com quimioterapia que alcançou CR com tratamento IRESSA subsequente. o TTP mediano foi de 6,5 meses, o OS mediano foi de 8. 5 meses, e a taxa de sobrevivência de 1 ano foi de 36,4%. a maioria das toxicidades do tratamento IRESSA foram leves e reversíveis, e as evidências preliminares mostram que o IRESSA não só consolida a eficácia da quimioterapia na maioria dos pacientes, como também melhora a eficácia de quase um quarto dos pacientes.
Em comparação com a quimioterapia contínua após a quimioterapia convencional eficaz, parar a quimioterapia e aplicar IRESSA sequencialmente pode manter a eficácia da quimioterapia na maioria dos pacientes, prolongar a validade da quimioterapia, e evitar a toxicidade da quimioterapia. Embora as características biológicas do cancro do pulmão e do cancro colorrectal sejam diferentes, a realização de uma terapia de manutenção com fármacos molecularmente direccionados para o cancro colorrectal será sem dúvida um meio. No estrangeiro, com base nos ensaios OPTIMOX1 e OPTIMOX2, foi recentemente iniciado o ensaio OPTIMOX3, que é o tratamento de manutenção após o benefício da terapia combinada com anticorpos monoclonais Bevacizumab visando VEGF e/ou Erlotinib visando EGFR tirosina quinase, e iremos seguir de perto os resultados deste estudo.
Recentemente, GrotheyA et al [9] analisaram dados de 11 ensaios clínicos fase III mostrando que pacientes com cancro colorrectal avançado que tinham sido tratados com as três classes de medicamentos, incluindo fluorouracil, CPT-11 e oxalato de platina, tinham um SO significativamente mais longo do que pacientes que tinham recebido apenas um ou dois destes medicamentos (P=0,0001), e que se as três classes tinham sido utilizadas era mais importante do que qual o regime de quimioterapia escolhido na primeira linha (regime baseado no CPT-11 ou regime baseado no oxalato de platina) tinha um maior impacto no SO.
O ensaio clínico aleatório de GERCOR confirmou que o Folfiri sequencial ao Folfox6 ou o Folfox6 sequencial aos regimes Folfiri tiveram uma eficácia e sobrevivência semelhantes. Sugere-se que o tratamento do cancro colorrectal avançado pode estar menos preocupado com o regime a escolher na primeira ou segunda linha, e é importante organizar razoavelmente o tratamento de três classes de fármacos quimioterápicos e fármacos com alvo molecular, de acordo com a situação individual do paciente, e realizar a terapia combinada, a terapia de manutenção ou a terapia intermitente de uma forma faseada e ordenada.
Em conclusão, os princípios da quimioterapia tradicional para o cancro colorrectal avançado estão a começar a ser abalados. A fim de melhorar a qualidade de vida, deve ser dada atenção à questão da quimioterapia moderada, especialmente para pacientes com cancro colorrectal avançado que já beneficiaram de quimioterapia, e deve ser evitada a quimioterapia excessiva. Assim, a exploração da terapia de manutenção com monoterapia tipo 5Fu-, ou medicamentos com alvo molecular após o benefício da quimioterapia combinada, ou mesmo a exploração da quimioterapia intermitente com interrupção do tratamento após o benefício da quimioterapia combinada, bem como a duração da quimioterapia combinada e a duração da manutenção ou do tratamento intermitente, serão objecto de futura investigação clínica em cancro colorrectal, tanto do ponto de vista farmacoeconómico como da ética médica.