A 55ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH) realizou-se nos EUA, reunindo hematologistas de todo o mundo para o evento académico anual. O encontro incluiu uma série de apresentações e sessões de posters sobre os últimos avanços em hematologia, com a apresentação de uma grande quantidade de resultados de investigação recentes. Entre eles, o mieloma múltiplo (MM) continuou a ser um tema quente de discussão, principalmente sobre a eficácia do novo medicamento bortezomib (Vanco) no tratamento do MM, explorando os factores de risco dos doentes com MM e o tratamento de doentes de alto risco, e examinando alguns dos desafios remanescentes no tratamento do MM.
I. Avanços significativos no tratamento do mieloma múltiplo
Na última década, o tratamento da MM foi significativamente melhorado através do desenvolvimento de novos medicamentos e da sua utilização bem sucedida em todas as fases da doença. Dados de 1998 mostraram que a taxa de sobrevivência global (SO) de 5 anos para pacientes com MM tratados com melphalan + prednisone (MP) foi de 24%. Em 2012, o regime de tratamento global 3 (TT3) para pacientes MM resultou numa taxa de SO de 5 anos de 73%.
Investigadores da Clínica Mayo, que analisaram 1056 doentes MM recentemente diagnosticados entre 1 de Janeiro de 2001 e 31 de Dezembro de 2010, confirmaram novamente que o uso de um novo regime baseado em medicamentos (Vanco) prolongou consistentemente a sobrevivência dos doentes (número abstracto 3972). Os pacientes tiveram um período médio de OS de 5,4 anos e o período médio de OS foi significativamente mais longo nos pacientes nos segundos 5 anos (2006-2010) do que nos pacientes nos primeiros 5 anos (2001-2005) (não alcançado vs. 4,6 anos, p < 0,001). Em particular, a última taxa de OS de 5 anos foi significativamente mais elevada em pacientes mais velhos (>65 anos) com MM do que na taxa de OS de 5 anos (56% contra 31%, P < 0,001).
II. objectivos do tratamento do mieloma múltiplo
Uma vez que a MM é uma doença que progride repetidamente e pode eventualmente levar à morte, quer o objectivo de uma cura ou uma remissão prolongada continua a ser um tema de debate clínico. O investigador italiano Professor Palumbo descobriu que alcançar a remissão completa (CR) está significativamente associado à sobrevivência prolongada sem progressão (PFS) e OS, e pode ser um preditor independente de resultados a longo prazo, após um acompanhamento a longo prazo (mais de 70 meses). As taxas de RC são portanto críticas nos doentes de alto risco MM, e a procura de uma remissão de alta qualidade foi bem estabelecida na prática clínica a longo prazo.
Notavelmente, embora o PFS seja um parâmetro comum de ensaio clínico, estudos têm apontado que actualmente é pouco sugestivo na escolha de uma modalidade de tratamento e não representa verdadeiramente um benefício clínico (SO ou qualidade de vida do paciente). Isto porque muitos estudos clínicos demonstraram que existe um benefício PFS mas não um benefício OS para os pacientes. A toxicidade, a qualidade de vida do paciente, o prognóstico e o encargo financeiro do paciente devem ser mais plenamente considerados na selecção das opções de tratamento.
III. reflexões sobre estratégias de tratamento
1 transplante ou 2 transplantes Estudos demonstraram que os pacientes com 2 transplantes têm um período PFS mais longo (31 meses vs. 24 meses) mas nenhuma diferença significativa nas taxas de OS (54% vs. 55%).
2 vezes a incidência de tumores As taxas mais elevadas de 2 vezes a incidência de tumores no tratamento com MM foram observadas com imunomodulador combinado com regimes melphalan. Estudos clínicos demonstraram agora que o tratamento com lenalidomida aumenta o risco de desenvolvimento de tumores secundários e deve ser considerado ao seleccionar um regime de tratamento.
Selecção de medicamentos em populações especiais Com base numa comparação de vários regimes de combinação diferentes, para pacientes mais jovens, os investigadores recomendam um regime de combinação baseado num inibidor do proteasoma (Vanco). Em pacientes mais velhos, uma combinação baseada em bortezomib (VANCOUVER) alcançou uma maior proporção de pacientes em CR e remissão parcial (PR) ou superior, e tinha PFS e OS mais longos do que uma combinação sem bortezomib (VANCOUVER).
Terapia de manutenção a longo prazo Uma meta-análise mostrou que a terapia de manutenção com interferão alfa prolongou modestamente a PFS mas proporcionou pouco ou nenhum benefício em termos de OS, enquanto a terapia de manutenção com corticosteróides prolongou a remissão mas não melhorou a sobrevivência. O efeito da terapia de manutenção a longo prazo com medicamentos mais recentes no SO do paciente não foi esclarecido.
IV. benefícios clínicos de Vanco
1. terapia de indução
Os regimes de indução baseados em bortezomib foram demonstrados em vários estudos como sendo uma melhor opção, resultando numa rápida redução da carga tumoral e numa obtenção mais rápida de PR e CR (Figura 1).
O Professor Cavo relatou um estudo de 1894 pacientes na Europa portadores de anomalias citogenéticas de alto risco em MM tratados com transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (ASCT) (resumo nº 749) para comparar os benefícios da terapia de indução. Os resultados mostraram uma taxa de RC significativamente mais elevada após indução no regime de combinação à base de bortezomib (Vanco)do que no grupo de controlo (14,5% vs. 4%, P < 0,001) e um período médio de PFS significativamente mais longo (41,5 meses vs. 33 meses, P < 0,001). Também foram observados benefícios significativos em PFS mediana em pacientes com deleção t(4;14) e 17p (36 meses vs. 24 meses, P=0,001), e em pacientes com deleção 17p apenas mas não t(4;14) (27 meses vs. 19 meses, P=0,014). O estudo também mostrou que a realização de ASCT foi também um factor independente no prolongamento significativo do período de PFS em pacientes com eliminação de t(4;14) e 17p, mas o benefício sobre o OS precisa de ser observado durante um período de tempo mais longo.
2. terapia de consolidação
Estudos anteriores mostraram que a terapia de consolidação após ASCT pode levar a mais remissão e a melhores taxas de remissão. No estudo do Prof. Cavo, por exemplo, 5% dos pacientes passaram de PR para CR e 40% de muito boa remissão parcial (VGPR) para CR; resultados semelhantes foram obtidos no estudo do Prof. Ladetto, onde 39% dos pacientes com VGPR foram tratados com VTD (Vanco + Salidomida + Dexametasona). + dexametasona) poderia aprofundar a remissão para a RC após a terapia de consolidação.
3. terapia de manutenção
Estudos anteriores mostraram que a terapia de manutenção pode ser administrada em pequenas doses durante um período de tempo mais longo para manter os benefícios que os pacientes alcançaram. Tanto os regimes de combinação baseados em inibidores proteasómicos ou imunomoduladores como a terapia de manutenção de interferões podem prolongar o período PFS. O benefício dos inibidores do proteasoma na extensão do SO dos pacientes tem sido bem documentado. No entanto, a capacidade da terapia de manutenção, especialmente a terapia de manutenção baseada em imunomoduladores, de prolongar o SO é ainda um tema controverso.
Um estudo clínico italiano multicêntrico fase III (número abstracto: 200) incluiu 511 doentes com MM recentemente diagnosticada, divididos num grupo de terapia de indução bortezomib + melphalan + prednisone + talidomida (VMPT), seguido de terapia de manutenção bortezomib + talidomida (VMPT-VT) e um grupo de terapia de indução bortezomib + melphalan + prednisone (VMPT), tratados durante 9 ciclos , com um seguimento médio de 47,2 meses. Os resultados mostraram que os pacientes do grupo VMPT-VT tinham uma taxa de OS de 5 anos significativamente mais elevada do que os do grupo VMP (59,3% contra 45,9%, p=0,04) e uma redução de 26% no risco de morte (Figura 2). O benefício em 5 anos de OS foi mais significativo nos doentes <75 anos de idade e naqueles que alcançaram RC após terapia de indução (67,8% versus 49,9%, P=0,01, Figura 3; 81,4% versus 48,2%, P=0,006, Figura 4).
Uma análise mais aprofundada dos pacientes que completaram a terapia de indução mostrou uma taxa significativamente mais elevada de 4 anos de OS (64,6% contra 49,7%, P=0,02) e uma redução de 33% no risco de morte em pacientes que foram subsequentemente tratados com terapia de manutenção com VT (Vanco + saridomida) em comparação com a terapia de indução com VMP (Vanco + Marfalan + prednisona) apenas. Além disso, a taxa de recidivas foi menor no grupo de tratamento VMPT-VT (tratamento: Vanco + Marfalan + prednisona + saridomida – manutenção de seguimento: Vanco + saridomida) (49% vs. 70%), mas a sobrevivência após a recidiva não diferiu entre os dois grupos. a duração mediana do tratamento de manutenção VT foi de 23,8 meses e a incidência de eventos adversos foi semelhante à do tratamento geral população. O VMPT-VT foi recomendado como o novo padrão de cuidados devido a uma redução de 37% no risco de morte no grupo etário dos 65-75 anos de idade.
Um estudo clínico fase III aleatório em Espanha comparou a eficácia de três regimes de manutenção diferentes (VANCO + talidomida, talidomida ou interferon-α2b) após os pacientes terem sido submetidos a ASCT (número abstracto: 334). O estudo incluiu 266 pacientes (≤65 anos) com MM recém-diagnosticados que receberam ASCT e depois divididos em 3 grupos diferentes de tratamento de manutenção com um seguimento mediano de 34,9 meses. Os resultados mostraram que a adição de bortezomib ao regime de manutenção prolongou significativamente o período PFS dos pacientes e não foi observado qualquer aumento significativo dos efeitos adversos.