As síndromes mielodisplásticas (MDS) são um grupo heterogéneo de doenças clonais mielóides originárias de células estaminais hematopoiéticas, caracterizadas pelo desenvolvimento anormal de células mielóides, manifestando-se como hematopoiese ineficaz, hemocitopenia refratária e um elevado risco de transformação em endo-hematopatia mielóide aguda (LMA). Para melhorar ainda mais o diagnóstico e tratamento do MDS na China, a Secção de Hematologia da Associação Médica Chinesa chegou ao seguinte consenso com base no Consenso de Peritos sobre o Diagnóstico e Tratamento de Síndromes Mielodisplásticas (2012), tendo em conta os últimos resultados da investigação clínica no campo do MDS nos últimos anos e a situação real na China.
I. Diagnóstico
1. critérios de diagnóstico: Duas condições necessárias e um critério definitivo devem ser cumpridos para o diagnóstico do MDS.
(1) Condições necessárias: (1) redução persistente do hematócrito em uma ou mais linhas de sangue: glóbulos vermelhos (HGB< 110g/L), neutrófilos [contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,5x< span="">109/L], plaquetas (PLT< 100x109/L); (2) exclusão de outras doenças do sistema hematopoiético e não hematopoiético que podem levar à redução do hematócrito e ao desenvolvimento anormal.
(2) Critérios de determinação: ① desenvolvimento anormal: a proporção de células anormais na linhagem de eritrócitos, linhagem de granulócitos e linhagem de megacariócitos no esfregaço de medula óssea é >10%; ② mais de 15% dos eritrócitos nucleares estão nos granulócitos de ferro anelados; ③ células primitivas: 5% a 19% no esfregaço de medula óssea; ④ anomalias cromossómicas são comuns no MDS.
(3) Critérios auxiliares: (i) fenótipo anormal de células da medula óssea na citometria de fluxo, sugerindo a presença de uma população de células monoclonais na linhagem eritróide e/ou mielóide; (ii) análise genética sugerindo a presença de uma população definida de células monoclonais; e (iii) uma redução significativa e persistente na formação de UFC (± aglomerado) de células progenitoras na medula óssea e/ou sangue periférico.
Os testes para critérios de diagnóstico auxiliares do MDS devem ser realizados quando o doente satisfaz os critérios necessários, não satisfaz os critérios definitivos (anomalias cromossómicas atípicas, células anormais de desenvolvimento <10%, proporção de células progenitoras ≤4%, etc.), tem manifestações clínicas comuns do MDS, tais como anemia macrocítica dependente de transfusão, ou tem uma apresentação clínica altamente suspeita do MDS. Se os testes auxiliares não estiverem disponíveis ou os resultados forem negativos, o paciente é acompanhado ou temporariamente classificado como idiopáticocitopenia de significado indeterminado (ICUS). Algumas ICUS podem progredir para o MDS clássico e devem, portanto, ser acompanhadas de perto, e deve ser feito um diagnóstico de MDS se o paciente desenvolver anomalias citogenéticas clássicas durante o acompanhamento, mesmo que ainda haja falta de aumento celular primitivo e desenvolvimento celular anormal,
O diagnóstico de MDS permanece, até certo ponto, um diagnóstico de exclusão, uma vez que outros factores ou doenças que possam causar hemocitopenia reactiva ou desenvolvimento celular anormal devem ser excluídos. incluir.
① Vitamina B12 e deficiência de ácido fólico.
② Recepção de medicamentos citotóxicos, citocinoterapia ou exposição a produtos químicos hematotóxicos ou biológicos, etc.
③ Anemia de doenças crónicas (infecções, condições inflamatórias não infecciosas ou neoplasias), doença hepática crónica, infecção pelo VIH.
④ hemocitopenia auto-imune, hipotiroidismo ou outras doenças da tiróide.
⑤ Envenenamento por metais pesados, consumo excessivo de álcool.
(vi) Outras doenças que podem envolver células estaminais hematopoiéticas, tais como anemia aplástica, mielofibrose primária (especialmente para ser identificada e com MDS com fibrose), grande endolinfocitose linfocítica granular (LGL), hemoglobinúria paroxística do sono (PNH), leucemia aguda [especialmente em doentes com características morfológicas associadas ao desenvolvimento anormal de células sanguíneas ou leucemia mielóide aguda (AML)-M7]. e outras doenças hematológicas congénitas ou hereditárias (por exemplo, anemia eritropoiética anormal congénita, anemia granulocítica hereditária do ferro, disqueratose congénita, anemia de Fanconi, neutropenia congénita e anemia aplástica dos glóbulos vermelhos pura congénita).
Os principais métodos de diagnóstico do MDS estão listados na Tabela 1.
4. testes citomorfológicos: As anomalias morfológicas no sangue periférico e na medula óssea dos doentes com MDS dividem-se em duas categorias: aumento das proporções de células primitivas e desenvolvimento celular anormal. Tipo I são células primitivas sem grânulos asplenófilos; tipo II são células primitivas contendo grânulos asplenófilos mas sem um aparelho paranuclear Golgi, e aquelas com um aparelho paranuclear Golgi são consideradas como promilócitas. Num doente típico com MDS, as células de desenvolvimento anormal representam ≥10% das séries celulares correspondentes. Todos os pacientes com MDS propostos devem ter uma mancha de ferro da medula óssea para contar grânulos de ferro anelados em eritrócitos jovens, definidos como aqueles com mais de 5 grânulos azuis no citoplasma de eritrócitos jovens e mais de 1/3 da circunferência do núcleo.
Todos os doentes suspeitos de terem MDS devem ser submetidos a uma biopsia de patologia da medula óssea, geralmente da coluna ilíaca superior posterior, de pelo menos 1,5 cm de comprimento. A biopsia de patologia da medula óssea ajuda a excluir outros factores ou doenças que possam estar a causar hemocitopenia e fornece informações importantes sobre o grau de proliferação celular na medula óssea do doente, o número de megacariócitos, a população celular primitiva, mielofibrose e metástases tumorais na medula óssea. A coloração com prata de Gomori e a imunohistoquímica in situ (IHC) são recomendadas para pacientes suspeitos de terem MDS. Os marcadores comummente testados incluem CD34, MPO, GPA, CD61, CD42, CD68, CD20 e CD3.
5. testes citogenéticos: Todos os doentes com suspeita de MDS devem ser submetidos a testes de cariótipo, geralmente envolvendo a análise de ≥20 divisão em fase média das células da medula óssea e descrição do cariótipo de acordo com o Sistema Inter-síncrono de Nomenclatura Citogenética Humana (ISCN) 2013. 40-60% dos doentes com MDS têm anomalias cromossómicas não aleatórias, com -5/5q-, – 7/7q-, + 8, 20q- e -Y. Algumas das anomalias cromossómicas comuns em doentes com MDS têm valor diagnóstico específico, incluindo -7/7q-, -5/5q-, i(17q)/t (17p), -13/13q-, 11q-, 12p-/t (12p), 9q-, idic(X) (q13), t(11;16) (q23 p13.3), t(3; 21)(q26.2; q22.1), t(1; 3)(p36.3; q21.2), t(2; 11)(p21; q23), inv(3)(q21; q26.2) e t(6; 9)(p23; q34). Enquanto que +8, 20q- e -Y também podem ser vistos em anemia aplástica e outras doenças hemocitopénicas não-clonais, alguns pacientes com +8, 20q- ou -Y sozinhos são efectivamente tratados com imunossupressão e não apresentam uma base morfológica sugestiva de MDS no acompanhamento a longo prazo. Os doentes que não satisfazem os critérios morfológicos (<10% de desenvolvimento celular anormal em uma ou mais linhagens) mas que também têm hemocitopenia persistente devem ser diagnosticados com mds não classificáveis (mds-u) se forem detectadas anomalias citogenéticas de valor diagnóstico para mds. < span="">
Os testes de PEIXES com conjuntos de sondas que visam anomalias comuns no MDS podem melhorar a detecção de anomalias citogenéticas em alguns doentes com MDS. Portanto, os testes em peixes podem ser realizados em doentes suspeitos de MDS com aspirados de caule de medula óssea, sem fase intermédia de divisão, fase de divisão de má qualidade ou <20 fases de divisão intermédia analisáveis, e normalmente as sondas devem incluir: 5q31, cep7, 7q31, cep8, 20q, cepy e p53.< span="">“”>
6. teste de citometria de fluxo: Não foram identificados marcadores antigénicos específicos do MDS ou combinações de marcadores, mas a citometria de fluxo tem aplicação para o diagnóstico diferencial de MDS de baixo risco e hemocitopenia não-clonal. Em doentes sem morfologia típica, provas citogenéticas e um MDS não diagnosticado, testes de citometria de fluxo com ≥3 marcadores antigénicos anormais sugerem a possibilidade do MDS.
7. testes genéticos moleculares:As tecnologias de microarranjo genético como os microarrays de polimorfismo de nucleótido único (SNP-array) podem detectar anomalias do número de cópias de ADN e diploidia uniparental na maioria dos pacientes com MDS, melhorando assim ainda mais a taxa de detecção de anomalias citogenéticas em pacientes com MDS. Em unidades onde disponíveis, o SNP-array pode ser um complemento útil à cariotipagem convencional. Com a utilização generalizada de tecnologias de alto rendimento, tais como chips de genes e sequenciação genética de segunda geração, podem ser detectadas mutações somáticas na maioria dos doentes com MDS, e as mutações comuns incluem TET2, RUNX1, ASXL1, DNMT3A, EZH2, N-RAS/K-RAS e SF3B1. Os testes para mutações comuns têm aplicação potencial no diagnóstico do MDS.
II. recomendações de dactilografia
1. tipagem FAB: Em 1982, o Grupo Colaborativo FAB propôs um sistema de tipagem MDS baseado na morfologia (Tabela 2), que classifica principalmente o MDS em 5 tipos com base nas características de desenvolvimento anormal de células periféricas do sangue e da medula óssea em pacientes com MDS, especialmente a proporção de células primitivas, a proporção de granulócitos de ferro anelados, o número de Auer vesicles e células mononucleares do sangue periférico: anemia refratária ( refractoryanemia (AR), AR com sideroblastos em anel (RAS), AR com excesso de explosões (RAEB), RAEBin transformation (RAEB-t), e mielomonocitose crónica (CMP). leucemia mielomonocítica crónica (CMML).
2. dactilografia OMS (2008): Em 1997, a OMS começou a rever o esquema de dactilografia FAB para o MDS, e em 2008 a OMS introduziu um esquema de dactilografia revisto para o MDS (OMS 2008) (Quadro 3). O esquema de tipagem WHO2008 é agora amplamente aceite e todos os pacientes com MDS devem ser diagnosticados de acordo com o esquema de tipagem WHO2008. Em comparação com a tipagem FAB, as principais alterações incluem o seguinte: (i) o limiar da proporção de células primitivas mielóides para o diagnóstico de LMA foi reduzido de 30% para 20%, e o subtipo RAEB-1 foi incorporado na LMA; (ii) o subtipo de hemocitopenia refratária com anomalias de desenvolvimento monofilético (RCUD) foi acrescentado; (iii) a CMML foi classificada numa nova categoria de neoplasia mielóide eMDS/neoplasia mieloproliferativa (NMP); (iv) um novo subtipo de 5q- foi acrescentado. (iv) a adição de uma subclasse caracterizada por 5q-: MDS com 5q- simples; (v) a classificação de granulócitos de ferro anelados com anomalias de desenvolvimento multilineares (RCMD-RS) em RCMD; (vi) a classificação de RAEB em RAEB-1 e RAEB-2 com base na proporção de células primitivas no sangue periférico e na medula óssea.
III. agrupamento prognóstico
A IPSS baseia-se na tipagem FAB e permite a avaliação do curso da doença do paciente. A classificação do risco baseia-se em 3 factores: percentagem de células primitivas, grau de hemocitopenia e características citogenéticas da medula óssea (Quadro 4).
2. IPSS Revisto (IPSS-R): Em 2012, o Grupo de Trabalho Internacional sobre o Prognóstico MDS reviu o sistema de pontuação prognóstica IPSS com base nos resultados de 5 bases de dados MDS com um total de 7012 pacientes MDS, com pontos de agrupamento refinados para cariótipo, contagem de células primordiais da medula óssea e grau de hemocitopenia (Tabela 5). Os resultados da análise do cariótipo são o parâmetro mais importante para a classificação IPSS-R, que está dividida em 5 níveisse.
3. sistema de pontuação prognóstica (WPSS) baseado na classificação da OMS: a dependência da transfusão de glóbulos vermelhos e a sobrecarga de ferro não só levam a danos nos órgãos, como também podem prejudicar directamente o funcionamento do sistema hematopoiético, o que pode afectar o curso natural dos doentes com MDS. o sistema de pontuação prognóstica WPSS revisto em 2011 alterou a base da pontuação de dependência da transfusão de glóbulos vermelhos para níveis intra-hemoglobina. o WPSS actua como um continuum temporal sistema de avaliação, o prognóstico pode ser avaliado em qualquer fase do curso do paciente.
IV. Tratamento
O curso natural e o prognóstico dos pacientes com MDS é altamente variável e o tratamento deve ser individualizado. Os doentes com MDS podem ser divididos em dois grupos de acordo com o sistema de agrupamento prognóstico: risco relativamente baixo (IPSS-baixo risco, IPSS-r-risco médio-1, IPSS-R-muito baixo risco, baixo risco e risco intermédio, WPSS-muito baixo risco, baixo risco e risco intermédio) e risco relativamente alto (IPSS-médio risco). Os doentes do grupo de risco intermediário IPSS-R serão tratados no grupo de baixo risco relativo ou no grupo de alto risco relativo, dependendo de outros factores prognósticos, tais como idade no início, estado físico, níveis de ferro sérico e níveis de LDH, e podem também ser tratados no grupo de alto risco se o regime de baixo risco não for eficaz. O grupo de alto risco também pode ser utilizado se o regime de baixo risco não for eficaz. O objectivo do tratamento de pacientes com MDS no grupo de baixo risco é melhorar a hematopoiese e a qualidade de vida (Figura 1), enquanto que o objectivo do tratamento do MDS no grupo de alto risco é atrasar a progressão da doença, prolongar a sobrevivência e a cura.
1. tratamento: O objectivo mais importante do tratamento de apoio é melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Isto inclui transfusão de sangue, EPO, G-CSF ou GM-CSF e terapia de remoção de ferro.
(1) Transfusão de componentes: A transfusão de glóbulos vermelhos é normalmente dada quando o HGB é <60g/L ou quando há sinais claros de anemia. A transfusão de plaquetas deve ser dada quando PLT <10x< span="">109/L ou quando há hemorragia activa.
(2) Factores de crescimento hematopoiético: O G-CSF/GM-CSF é recomendado para doentes com MDS que são deficientes em neutrófilos e têm infecções recorrentes ou persistentes.
Os doentes dependentes de transfusão no grupo de risco relativamente baixo de doentes com MDS podem ser tratados com EPO±G-CSF. As taxas de resposta à terapia epo são mais elevadas em doentes com níveis de EPO pré-tratamento <500 U/L e menos dependência de transfusão de eritrócitos (<4u por mês). < span="">
(3) Terapia de remoção de ferro: A sobrecarga de ferro pode ocorrer em pacientes tratados com transfusão, especialmente os dependentes de transfusão de eritrócitos, e levar a uma sobrevivência mais curta em pacientes com MDS dependentes de transfusão. Além disso, a sobrecarga de ferro também pode levar à redução da sobrevivência em pacientes com MDS submetidos a transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (allo-HSCT). Portanto, em doentes dependentes de transfusões, os níveis séricos de SF de ferro, o volume cumulativo de transfusão e a função dos órgãos (coração, fígado, pâncreas) devem ser monitorizados regularmente para avaliar o grau de sobrecarga de ferro. A terapia de remoção de ferro pode ser eficaz na redução dos níveis de SF e de ferro nos órgãos, e os doentes com MDS com SF >1000 μg/L podem ser tratados com terapia de remoção de ferro. As drogas de remoção de ferro comummente utilizadas incluem a desferrioxamina e o Deferasirox.
2. terapia imunomoduladora: As drogas imunomoduladoras comummente utilizadas incluem a talidomida e a lenalidomida. Alguns pacientes podem melhorar a hematopoiese da linha vermelha do sangue após tratamento com talidomida, reduzindo ou eliminando a dependência da transfusão de sangue. No entanto, os pacientes têm frequentemente dificuldade em tolerar os efeitos adversos do tratamento com talidomida a longo prazo, tais como a neurotoxicidade. Para pacientes com IPSS – grupo de baixo ou médio risco 1 MDS com 5q- que têm anemia dependente de transfusão e não respondem bem à terapia com citocinas, o tratamento com lenalidomida pode reduzir ou desmamar os pacientes da dependência transfusional e resultar em remissão citogenética e sobrevivência prolongada. A dose habitual de lenalidomida é de 10 mg/d x 21 d para 28 d. A lenalidomida não é recomendada em doentes com MDS com 5q- se: percentagem de células primitivas da medula óssea >5%; anomalias cromossómicas complexas; IPSS-intermediário de risco 2 ou grupo de alto risco; p53 mutação genética detectada.
3. drogas desmetilantes: As drogas desmetilantes comummente utilizadas incluem 5-aza-2-deoxictidina (decitabina) e 5-azacitidina (AZA). Os medicamentos desmetilantes podem ser utilizados no grupo de risco relativamente elevado de pacientes com MDS, e o grupo tratado com medicamentos desmetilantes pode reduzir o risco de progressão para AML e melhorar a sobrevivência em comparação com o grupo de cuidados de apoio. Os doentes com MDS no grupo de risco relativamente baixo que apresentam hemocitopenia grave e/ou dependência transfusional podem também ser tratados com medicamentos desmetilantes para melhorar a hemocitopenia e reduzir ou desmamá-los da dependência transfusional.
(1) Decitabina: A dose recomendada é de 20 mg?m-2?d-1x5d para um curso de 28d. Recomenda-se que os pacientes com MDS sejam avaliados para resposta ao tratamento após 4-6 cursos de terapia de decitabina e que os pacientes eficazes continuem a utilizá-la.
(2) AZA: O uso recomendado é 75 mg?m-2?d-1x7d por injecção subcutânea ou infusão intravenosa para 28d como curso de tratamento. O tempo médio de resposta ao primeiro tratamento em pacientes com MDS tratados com AZA é de 3 cursos, sendo que aproximadamente 90% dos pacientes com tratamento eficaz conseguem uma resposta ao tratamento em 6 cursos. Por conseguinte, recomenda-se que os pacientes com MDS sejam avaliados para resposta ao tratamento após 6 cursos de terapia da AZA e que os pacientes eficazes continuem a ser tratados.
4. quimioterapia: Os pacientes do grupo relativamente de alto risco, especialmente aqueles com uma proporção maior de células primitivas, têm um prognóstico fraco e a quimioterapia é uma das suas modalidades de tratamento, mas o regime padrão de indução de LMA tem uma baixa taxa de remissão completa, uma curta duração da remissão e é frequentemente difícil de tolerar em pacientes idosos, cerca de 30%. Os regimes de pré-excitação são citarabina de baixa dose (10 mg/m2 uma vez a cada 12 h, subcutaneamente, x14d) suplementada com G-CSF e combinada com aclarubicina ou hipertrigonelina ou desoxorubicina. Os regimes de pré-excitação são amplamente utilizados dentro do mesmo grupo de pacientes com MDS no grupo de risco relativamente alto, com taxas de remissão completas de até 40%-60% em pacientes com MDS no grupo de risco relativamente alto, e o regime de máxima excitação é melhor tolerado do que os regimes convencionais de quimioterapia AML em pacientes mais velhos ou menos capazes.
5. allo-HSCT: allo-HSCT é o único método actualmente disponível para o tratamento radical do MDS, com células estaminais hematopoiéticas de dadores alogénicos, dadores não hematopoiéticos e dadores haploidenéticos. allo-HSCT está indicado para: (i) pacientes com <65 anos de idade com grupo de risco relativamente alto de MDS; (ii) pacientes de baixo risco com <65 anos de idade com hemocitopenia grave que falharam outros tratamentos. . Os doentes propostos para o TLC-8 com células primitivas da medula óssea >5% podem ser tratados com quimioterapia ou combinados com fármacos desmetilantes para fazer a ponte entre o TLC-8 enquanto aguardam o transplante, mas não devem atrasar o transplante.
6. terapia imunossupressora (IST): A IST, ou seja, monoterapia intranasal com glóbulos antimócitos ou combinada com ciclosporina, pode ser considerada em doentes com as seguintes condições: baixo ou médio-risco-1 IPSS ≤60 anos de idade, percentagem de células primitivas da medula óssea <5% ou baixa mieloproliferação, cariótipo normal ou simples +8, presença de dependência transfusional, hla-dr15 ou presença de clone pnh. < span="">
V. Eficácia e seguimento
O Grupo de Trabalho Internacional (IWG) sobre MDS propôs critérios de interoperabilidade em 2000 e reviu-os novamente em 2006 para tornar os resultados comparáveis entre os regimes clínicos. qualidade de vida.