(Especialistas no uso racional de drogas): A regra do mercado comum de que “barato não é bom, bom não é barato” não é adequado para uso clínico, especialmente em reumatologia. Os novos medicamentos anti-reumáticos caros que entraram no mercado nos últimos anos não ultrapassaram a eficácia dos medicamentos clássicos mais antigos. Os medicamentos imunossupressores mais eficazes para o tratamento de doenças reumatológicas são ainda a prednisona, o metotrexato e a ciclofosfamida muito baratos. Temos de aceitar e compreender plenamente as características dos medicamentos novos e caros e as suas vantagens, mas também deve ficar claro que o mais novo não significa o melhor, o medicamento mais caro não significa o nível mais elevado de tratamento, e o mais importante no tratamento de medicina interna é usar o medicamento certo para o fim certo.
I. Escolha racional das hormonas orais Existem actualmente três tipos de hormonas orais no mercado doméstico: prednisona, metilprednisolona e dexametasona. A dexametasona é uma hormona de acção prolongada, e embora tenha um forte efeito anti-inflamatório, tem também um forte efeito inibidor sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, e tem um grande número de efeitos secundários quando utilizada durante um longo período de tempo. Contudo, pode ser administrado por via intravenosa para terapia anti-inflamatória intensiva de curto prazo ou para uso temporário. A principal escolha para um longo curso de tratamento anti-reumático é a hormona de acção média prednisona ou metilprednisolona.
Em termos de comparação de preços, a prednisona é de $0,04 por comprimido e a metilprednisolona é de $1,20 por comprimido. Muitos médicos acreditam que os efeitos secundários da metilprednisolona são menos graves do que os da prednisona, e por isso preferem a metilprednisolona, mais cara. De facto, este conceito é impreciso. Nos países ocidentais, mais de 90% dos reumatologistas que prescrevem hormonas orais usam prednisona e raramente usam metilprednisolona.
A prednisona é superior à metilprednisolona em termos de efeitos secundários gastrointestinais. A prednisona é um pró-fármaco que não é biologicamente activo no tracto gastrointestinal e precisa de ser activado no fígado para se tornar prednisolona de modo a ter um efeito farmacológico, sem irritação directa do tracto gastrointestinal. A metilprednisolona é uma droga activa e tem um efeito estimulante directo sobre o tracto gastrointestinal. Portanto, os efeitos secundários gastrointestinais da prednisona são inferiores aos da metilprednisolona.
Problemas no fígado. A prednisona é um pró-fármaco que requer activação no fígado para a prednisolona a fim de exercer os seus efeitos farmacológicos. Por conseguinte, é também inadequado que algumas pessoas se preocupem com os efeitos secundários da prednisona no fígado e prefiram a metilprednisolona, mais cara. O processo de activação de prednisona a prednisolona no fígado não danifica o fígado. A metilprednisolona não é superior à prednisona mesmo em doentes com portadores do vírus da hepatite coexistente ou com enzimas hepáticas ligeiramente elevadas, uma vez que as enzimas hepáticas ligeiramente elevadas não afectam a activação da prednisona e a prednisona não danifica o fígado. Clinicamente, apenas pacientes com hepatite grave e cirrose na fase de descompensação podem afectar a activação da prednisona e afectar os seus efeitos biológicos. Só nestes pacientes é que a metilprednisolona ou prednisolona é necessária para assegurar a sua eficácia.
Além disso, a experiência do autor sugere que doses equivalentes de metilprednisolona são mais propensas a efeitos secundários da síndrome de Cushing, como a face da lua cheia, em comparação com a prednisona.
II. O metotrexato é seguro, eficaz e barato O metotrexato oral é barato a menos de 5 RMB por mês e o metotrexato injectável custa apenas cerca de 20 RMB por mês. De acordo com as estatísticas dos dez medicamentos mais prescritos pelos reumatologistas nos Estados Unidos, o metotrexato tem sido classificado em primeiro lugar há muitos anos. Muitos médicos nos Estados Unidos referem-se, a brincar, aos reumatologistas como “médicos metotrexato”.
Em termos de segurança, tem havido muitas amostras de grandes dimensões e estudos de acompanhamento multicêntricos a longo prazo que mostram que a maioria dos pacientes pode utilizar metotrexato durante longos períodos de tempo, ao longo de uma década ou mesmo décadas. Nenhum medicamento anti-reumático ocidental demonstrou ser superior em termos de segurança para uso a longo prazo. Em termos de eficácia, o metotrexato é actualmente o fármaco mais eficaz para o tratamento da artrite reumatóide e deve ser utilizado como medicamento de base em todos os regimes de terapia combinada. Em termos de dose única. O metotrexato, que custa apenas alguns dólares por mês, é comparável em eficácia aos produtos biológicos, que requerem mais de 10.000 dólares por mês. Por conseguinte, os doentes em biologia também devem estar em metotrexato para obterem melhores resultados.
No tratamento farmacológico da artrite reumatóide, o metotrexato é um longo curso de tratamento. Nos últimos anos, os reumatologistas na Europa e nos EUA posicionaram o metotrexato como um medicamento de âncora para o tratamento da artrite reumatóide. A implicação da droga âncora é que o metotrexato deve ser considerado uma vez feito o diagnóstico e a droga é necessária, a menos que haja contra-indicações. Uma vez a doença controlada, os outros medicamentos devem ser afilados primeiro e o metotrexato deve ser afilado por último, a menos que ocorram efeitos secundários relacionados com o metotrexato.
De acordo com a experiência do autor no tratamento da artrite reumatóide, o protocolo para controlar a doença é: “metotrexato subcutâneo + hormona de dose baixa” para pacientes leves a moderados, com um custo de dezenas de dólares por mês; para pacientes moderados, o protocolo clássico de terapia combinada “metotrexato subcutâneo + hidroxicloroquina + hormona de dose baixa” é recomendado. Para pacientes graves e rapidamente progressivos, “metotrexato subcutâneo + ciclosporina de baixa dose (50mg, lance) + hormona de baixa dose” é recomendado a um custo de mais de $600 por mês; para pacientes progressivos recalcitrantes que não respondem bem ao tratamento acima descrito, é considerado o uso de “metotrexato subcutâneo + ciclosporina de baixa dose (50mg, lance) + hormona de baixa dose”. “methotrexate subcutâneo + hormona biológica + baixa dose. Para os doentes que usam etanercept, após o controlo da actividade da doença, o método de redução e retirada de medicamentos é o seguinte: para os doentes que usam etanercept, reduzir a densidade da dose de etanercept, alargando gradualmente o intervalo de dosagem para reduzir os custos e reduzir os efeitos secundários; para os utilizadores de infliximab, retirar primeiro os produtos biológicos após o controlo da doença e mudar para ciclosporina de dose baixa para retransmitir as horas extraordinárias durante um período de tempo para prevenir a doença após a descontinuação dos produtos biológicos O baixo custo do metotrexato é não só uma boa forma de controlar a doença, mas também uma boa forma de evitar um ressalto.
O metotrexato barato não é apenas utilizado no tratamento da artrite reumatóide, mas é também um agente eficaz no tratamento de várias doenças reumatóides relacionadas com a auto-imunidade. Há cerca de dez anos que o autor utiliza o metotrexato para o tratamento do lúpus eritematoso leve a moderado, dermatomiosite, vasculite e várias outras doenças reumatológicas. Na opinião do autor, para doenças imunológicas que requerem terapia hormonal a longo prazo, o metotrexato pode pelo menos desempenhar o papel de um co-redutor hormonal; para lúpus eritematoso grave e vasculite, após terapia de indução da ciclofosfamida, o metotrexato pode ser utilizado como terapia de seguimento para substituir a ciclofosfamida, que é a opinião dos reumatologistas dos países ocidentais que escolhem azatioprina, enquanto na opinião do autor o metotrexato é superior à azatioprina; para o lúpus eritematoso e Para o lúpus eritematoso e vasculite não suficientemente grave para justificar o uso de ciclofosfamida, como a lupus nefrite OMS-II, o autor recomenda o uso de metotrexato e hormonas em vez de apenas hormonas.
Nos últimos anos, o metotrexato também tem sido reconhecido nos países ocidentais para o tratamento de doenças imunitárias reumatóides que não a artrite reumatóide, incluindo dermatomiosite, lúpus eritematoso e vasculite, e tais relatos estão a aumentar gradualmente. O autor espera que dentro de 5 a 10 anos, os colegas internacionais reconheçam a importância do metotrexato no tratamento de doenças imunitárias reumatóides que não a artrite reumatóide.
III. O estado anti-reumático da ciclofosfamida ainda não foi abalado A ciclofosfamida é actualmente o medicamento mais eficaz para a terapia de indução de doenças imunitárias reumáticas graves, especialmente lúpus nefrite e vasculite associada a ANCA. É também um medicamento anti-reumático muito barato, com cada injecção de 200mg a custar apenas $6. Dependendo da condição, as dosagens mensais situam-se geralmente entre 5 a 15, ou no máximo $100. Ao longo dos anos vários fabricantes dos novos imunossupressores ciclosporina A, morte-macrolide e tacrolimus tentaram substituir a ciclofosfamida pelos seus produtos. No entanto, todos acabaram por ser declarados infrutíferos em ensaios clínicos multicêntricos rigorosos e aleatórios. Até à data, a ciclofosfamida, um medicamento barato, permanece sacrossanta no tratamento de doenças imunitárias reumáticas graves.
A eficácia da ciclofosfamida é um facto bem estabelecido na indústria e o principal problema com a sua utilização clínica reside nos seus efeitos tóxicos. Uma boa compreensão das técnicas de dosagem da ciclofosfamida pode maximizar a eficácia e minimizar os efeitos secundários.
Em primeiro lugar, há a questão da supressão e infecção da medula óssea. Este problema está principalmente relacionado com a dose única ou densidade de dose e não com a dose cumulativa a longo prazo. Nas doenças reumatológicas graves para as quais a ciclofosfamida é indicada, a ciclofosfamida deve ser utilizada decisivamente para induzir a remissão se a doença não for de longa duração, se o doente ainda estiver de boa saúde, e se não houver sinais de infecção. As infecções fatais devidas à ciclofosfamida são raras neste momento, e mesmo que a mielossupressão ocorra inesperadamente, o quadro sanguíneo é restaurado na sua maioria cerca de 2 semanas após a suspensão da ciclofosfamida. É comum na prática clínica ver doenças reumatológicas graves que são retardadas ao ponto de hipoproteinemia grave e mau estado físico e nutricional devido a um tratamento inicial demasiado conservador, dependência excessiva de doses elevadas de hormonas e ausência de imunossupressão, ou imunossupressão demasiado fraca. Esta condição tem uma maior probabilidade de infecções graves.
A segunda é a gonadotoxicidade. A toxicidade gonadal da ciclofosfamida está relacionada com a dose cumulativa e não com a densidade da dose. A chave para evitar a toxicidade gonadal é controlar a dose cumulativa. A ciclofosfamida pode reduzir a contagem e função do esperma nos homens, com casos graves de infertilidade, mas menos frequentemente de impotência. Nas mulheres, o fracasso ovariano manifesta-se como amenorreia e menopausa precoce. A tolerância dos ovários à ciclofosfamida está relacionada com a dose cumulativa, idade e outros factores. Há mais de dois anos, o autor propôs uma hipótese sobre a relação entre a idade e a dose de risco ovariano da ciclofosfamida, na esperança de reduzir a incidência de falha ovariana. A hipótese afirma: “Uma dose cumulativa de CTX de 8 g é a dose de risco ovariano, usando 30 anos como limite. Para cada 1 ano de idade inferior, o CTX pode ser aumentado em 1 grama; para cada 2 anos de idade superior, o CTX precisa de ser diminuído em 1 grama”. Se esta hipótese for seguida, os ovários podem tolerar 20 gramas aos 18, 13 gramas aos 25, 5 gramas aos 36, e 3 gramas aos 40, e depois dos 46 anos, os ovários já não são tolerantes ao CTX. Contudo, após a menopausa, se a condição exigir o uso do CTX, não há necessidade de se preocupar com a toxicidade ovárica.
A toxicidade vesical da ciclofosfamida não é um problema em reumatologia na China. A literatura estrangeira mostra que o tratamento com ciclofosfamida de doenças reumatológicas tem uma probabilidade de induzir cistite hemorrágica de até 2-40%. No entanto, este efeito secundário da ciclofosfamida é muito raro na China e pode estar relacionado com diferenças étnicas e só deve ser observado clinicamente com cuidado e não deve constituir uma barreira ao uso de drogas.
A carcinogenicidade a longo prazo é apenas um potencial efeito secundário. O efeito carcinogénico a longo prazo da ciclofosfamida está principalmente relacionado com o aumento da incidência de tumores hematológicos, especialmente linfomas, num futuro distante. Estima-se que a ciclofosfamida não tem efeito carcinogénico a longo prazo com doses cumulativas inferiores a 10 g. O risco de carcinogenicidade aumenta com doses crescentes superiores a 30 g. Se a dose cumulativa exceder 100 g, o risco de carcinogenicidade aumenta significativamente, com alguns dados a demonstrarem um risco de linfoma (RR) de 10. Assumindo uma prevalência de linfoma de 1 por 1.000, um aumento de 10 acompanha apenas 1 por cento, enquanto Se um doente com doença reumatológica tiver de ter uma dose cumulativa de ciclofosfamida de 100 gramas, a sua condição é certamente crítica e intratável, e se não for utilizado, a sua probabilidade de morte seria bem superior a 1%. Enquanto a investigação requer significância estatística, as decisões sobre medicação requerem ainda mais significância clínica. O autor sublinha que a dose cumulativa de ciclofosfamida deve ser minimizada na terapia antirreumática clínica, mas que o tratamento necessário não deve ser abandonado por receio de efeitos cancerígenos a longo prazo.
IV. Efeitos anti-reumáticos da morte-macrolide Para doenças imunitárias reumáticas graves, tais como lúpus eritematoso e vasculite, a morte-macrolide é menos eficaz que a ciclofosfamida, não é menos ameaçadora de infecção e tem um preço mais caro, por isso o autor opõe-se à morte-macrolide como o medicamento de eleição para o tratamento destas doenças. A vantagem da morte-macrolate sobre a ciclofosfamida no tratamento de doenças imunitárias reumáticas graves é a sua falta de toxicidade ovárica. Há pelo menos 2 grupos clínicos de pacientes com lúpus nefrite grave que precisam de ser considerados para a mescalina de morte.
Uma é a nefrite por lúpus recaída. O lúpus eritematoso é uma doença propensa a recaída, e se uma dose cumulativa maior de ciclofosfamida tiver sido usada para a terapia de indução no passado, na maioria das vezes levará à falência ovariana se a terapia de indução de ciclofosfamida for usada novamente. Neste caso, a falha ovárica será evitada se, em vez disso, for utilizado o morte-macrolide.
Em segundo lugar, lúpus eritematoso grave e mais persistente. Na terapia de indução da ciclofosfamida para lúpus nefrite, há alguns casos graves e mais recalcitrantes em que a doença ainda não atingiu a remissão e ainda há uma elevada quantidade de proteinúria e hipocomplemia quando a dose cumulativa se aproxima da dose de risco para os ovários. Se a ciclofosfamida for continuada neste momento, é provável que conduza à falha ovariana; se a terapia imunossupressora for interrompida, levará ao ressurgimento da doença; se o mortifamato for mudado e a terapia de indução for continuada, haverá uma maior probabilidade de preservar a função ovariana e de continuar a alcançar a remissão.
V. A selecção de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides AINEs estão a proliferar, com uma grande variedade e efeitos semelhantes. As decisões racionais de dosagem requerem um equilíbrio de segurança, eficácia e farmacoeconomia, em vez de uma escolha na moda dos últimos inibidores selectivos de COX-2, que são muito mais caros do que os tradicionais AINE, sem qualquer vantagem em termos de eficácia.
Os doentes com historial de úlceras pépticas ou hemorragias gastrointestinais que têm de usar AINE são aconselhados a usar inibidores selectivos de COX-2, etoricoxib ou celecoxib. O primeiro tem um forte efeito anti-inflamatório e analgésico, mas é ligeiramente mais caro do que o segundo.
Combinando eficácia e segurança, o autor acredita que o meloxicam é um medicamento melhor. As estatísticas de prescrição dos reumatologistas nos EUA mostram que antes de 2007, celecoxib era o número um da NSAID, enquanto que depois de 2008, meloxicam era o número um. Actualmente, o meloxicam doméstico é mais de 1 yuan por comprimido, que é o NSAID com um preço de letra relativamente alto. Nos últimos anos, o autor prescreveu uma combinação de “1 comprimido de prednisona de manhã e 1 comprimido de meloxicam à noite” por menos de 2 dólares por dia para analgesia anti-inflamatória.
Naproxen é uma melhor escolha para pacientes mais idosos que precisam de ter em conta a segurança cardiovascular. Fontes estrangeiras mostram que o naproxen tem a melhor segurança cardiovascular de qualquer NSAID e é muito barato a pouco mais de 20 cêntimos por comprimido. No entanto, a experiência do autor sugere que as suas reacções gastrointestinais são ligeiramente mais frequentes do que as do celecoxib e do etoricoxib.
Em resumo, a analgesia anti-inflamatória clínica requer uma utilização individualizada de acordo com as características do medicamento, combinada com pacientes específicos, de modo a alcançar um conceito de medicação segura, eficaz e económica.