A doença de Castleman (DC) é uma das linfadenopatias reactivas de origem desconhecida e é menos comum na prática clínica.
I. Introdução
A doença de Castleman (DC) é uma das linfadenopatias reactivas de origem desconhecida e é uma condição clínica relativamente pouco comum. A patologia caracteriza-se por uma marcada proliferação de folículos linfáticos, vasos sanguíneos e plasmócitos de graus variados, e caracteriza-se clinicamente por um aumento significativo dos gânglios linfáticos profundos ou superficiais, alguns dos quais podem estar associados a sintomas sistémicos e/ou danos multissistémicos.
O CD foi descrito pela primeira vez na década de 1820, e em 1954 Castleman et al. relataram formalmente uma massa tumoral confinada ao mediastino, com evidência histológica de hiperplasia marcada dos folículos linfóides e capilares denominada hiperplasia do linfânodo folicular vascular. Flendring e Schillings propuseram outro subtipo morfológico de CD, caracterizado por hiperplasia de plasmócitos, muitas vezes com sintomas sistémicos. É também conhecida como hiperplasia linfática gigante porque o aumento dos gânglios linfáticos é frequentemente muito pronunciado, chegando por vezes a atingir um diâmetro de 250 px ou mais.
Etiologia
A causa do CD não é conhecida. Alguns autores sugeriram que a regulação imunitária anormal é o factor inicial da DC. 25% dos casos centrais estão clinicamente comprovados como estando associados à infecção pelo HHV-8, e também se acredita que pelo menos alguma DC está em risco de hiperplasia maligna das células B, e que uma minoria de formas multicêntricas pode ser transformada em linfoma maligno. No entanto, a maioria dos casos seguidos não se revelam malignos.
III. Patologia
Uma biopsia de um gânglio linfático alargado mostra as alterações patológicas específicas do CD acima descritas. As lesões envolvem principalmente tecido linfóide em qualquer parte do corpo e podem ocasionalmente afectar a patologia CD dos tecidos extra-nodais, dividindo-se em dois tipos.
Tipo vascular hialino: 80% a 90% dos casos. O diâmetro dos gânglios linfáticos varia de 3 a 175 px, com os maiores atingindo 625 px e pesando até 700 g. O exame microscópico revela muitas estruturas semelhantes a folículos linfáticos alargados nos gânglios linfáticos, que se encontram dispersos. Havia vários pequenos vasos a penetrar nos folículos, com acentuado inchaço do endotélio e espessamento das paredes dos vasos, que mais tarde mostraram alterações vítreas. Existe uma quantidade variável de material eosinofílico ou hialino em redor dos vasos. Os folículos são rodeados por múltiplas camadas de linfócitos dispostos num núcleo circular, formando uma estrutura especial de pele de cebola ou uma banda capilar com capilares e linfócitos mais espessos, células plasmáticas e imunoblastos entre os folículos, e os seios linfáticos desaparecem ou tornam-se fibróticos. Em alguns casos, os folículos linfóides hiperplásicos consistem principalmente em pequenos linfócitos, com apenas alguns folículos contendo pequenos centros germinais, conhecidos como o tipo linfocitário. Este tipo é mais susceptível de ser confundido com linfoma folicular.
Tipo plasmocitóide: 10% a 20% dos casos. Os pacientes têm frequentemente sintomas sistémicos, tais como febre, mal-estar, perda de peso, anemia, aumento da taxa de sedimentação eritrocitária, aumento da gamaglobulina no sangue e hipoalbuminemia. Os sintomas podem desaparecer após a remoção dos gânglios linfáticos. O exame microscópico também mostra hiperplasia folicular nos gânglios linfáticos, mas a penetração nos pequenos vasos e a linfocitose perifolicular é muito menos pronunciada do que no tipo de vaso claro e normalmente não há uma estrutura típica de pele de cebola. A principal característica deste tipo é uma proliferação desigual de plasmócitos interfoliculares a todos os níveis e são vistas as vesículas de Russell, enquanto um pequeno número de linfócitos e imunoblastos ainda está presente. Tem sido descrito como a fase activa do tipo recipiente transparente e pode ter TCRβ ou rearranjos do gene IgH. O sarcoma de Kaposi tem sido relatado numa minoria de doentes com o tipo de plasmócitos, mais frequentemente naqueles com SIDA com CD.
Numa minoria de doentes, a lesão envolve múltiplos gânglios linfáticos com invasão extra-nodal de múltiplos órgãos, e a patologia de ambos os tipos é descrita como mista. Um pequeno número de pacientes com uma única lesão que tem ambas estas características patológicas é considerado como tendo um tipo misto num outro sentido.
Patogénese
Devido à presença de mais de um centro angiogénico nos folículos dos gânglios linfáticos, à presença de um componente angiolipoma em alguns casos, e ao facto de as lesões poderem ocorrer em áreas onde o tecido linfóide não está normalmente presente, tem sido sugerido que se trata de um tumor malformado e que o quadro angiográfico é semelhante ao de outras malformações vasculares. Pensa-se que a DC com hiperplasia predominantemente plasmocítica está associada a infecção (principalmente viral) e inflamação devido à sua patologia inflamatória, tal como a imunoblastia plasmocítica e hiperplasia capilar com preservação das estruturas linfonodais residuais; sinais clínicos de lesões inflamatórias, tais como aumento da sedimentação, hipoalbuminemia e aumento da imunoglobulina policlonal na anemia de doenças crónicas. Alguns autores sugeriram que as anomalias na regulação imunitária são os factores iniciadores da DC, como a SIDA, uma doença imunodeficiente clássica, que pode ser acompanhada por DC e sarcoma de Kaposi, e uma minoria de CDs pode ser transformada em sarcoma de Kaposi; clinicamente, alguns doentes têm hemocitopenia auto-imune, anticorpos antinucleares positivos, factor reumatóide positivo ou Alguns autores sugeriram que a DC é uma lesão pré-neoplásica devido à natureza monoclonal da coloração imuno-histoquímica dos plasmócitos nas lesões da DC, à presença de uma única imunoglobulina no sangue de alguns pacientes, e à transformação de alguns pacientes com um fenótipo multicêntrico em linfoma maligno.
O envolvimento da IL-6 na patogénese da DC tem sido mais frequentemente relatado, por exemplo, a transferência de genes da IL-6 para células estaminais hematopoiéticas de ratos tem sido bem sucedida na obtenção de um modelo patológico semelhante à DC. Foi também demonstrado que os linfócitos B nos centros germinais dos gânglios linfáticos da DC podem secretar grandes quantidades de IL-6 e que o aumento dos níveis séricos de IL-6 diminui à medida que a condição clínica melhora após a excisão da lesão. Além disso, o envolvimento do herpesvírus humano 8 (HHV-8), conhecido como sarcoma de Kaposi herpesvirus (KSHV), na patogénese da DC foi demonstrado em estudos com animais.
V. Sintomas
O CD está clinicamente dividido em tipos focais e multicêntricos.
O tipo focal é mais comum nos jovens, com a idade média de início a ser de 20 anos. 90% das patologias são vasculares hialinas. Os doentes apresentam um aumento indolor de um único gânglio linfático, que cresce lentamente até formar uma grande massa que varia de alguns centímetros a cerca de 500 px de diâmetro e pode ocorrer em qualquer parte do tecido linfático, mas os gânglios linfáticos mediastinais são os mais comuns, seguidos pelos gânglios linfáticos cervicais, axilares e abdominais. A maioria deles não tem sintomas sistémicos e pode sobreviver por muito tempo após a excisão, ou seja, têm um curso benigno. 10% têm uma patologia do tipo plasmócito e o envolvimento do gânglio linfático abdominal é comum, frequentemente acompanhado de sintomas sistémicos tais como hipotermia prolongada ou hipertermia, letargia e anemia, etc. Os sintomas podem todos diminuir após a excisão cirúrgica e não voltar a ocorrer.
O tipo multicêntrico é menos comum que o tipo focal e tem uma idade de início mais tardio, com uma idade média de 57 anos. Os doentes têm múltiplos gânglios linfáticos que se propagam facilmente aos gânglios linfáticos superficiais. Está associado a sintomas sistémicos (por exemplo febre) e hepatoesplenomegalia, e manifesta-se frequentemente como envolvimento de múltiplos sistemas, tais como síndrome nefrótica, amiloidose, miastenia gravis, neuropatia periférica, arterite temporal, síndrome de Sjögren (síndrome da seca), púrpura trombocitopénica trombótica e reacções inflamatórias na cavidade oral e córnea em 20% a 30% dos doentes. Numa minoria de doentes, a presença de polineuropatia, alargamento de órgãos (fígado, baço), endocrinopatia, imunoglobulina sérica monoclonal e lesões cutâneas constituem os sinais clínicos da síndrome de POEMS. Além disso, a forma multicêntrica tem frequentemente um curso clínico agressivo e é propensa a infecções.
Complicações.
Cerca de 1/3 dos doentes podem ter sarcoma de Kaposi ou linfoma de células B como co-morbidade.
2. combinação de patologias neurológicas, endócrinas e renais, bem como síndrome de Schegren (síndrome da seca) e púrpura trombocitopénica trombótica.
VI. Testes
Testes laboratoriais
Sangue periférico Anemia ortocrómica ortocópica ligeira a moderada, alguns casos com leucocitopenia e/ou trombocitopenia podem também manifestar-se como anemia de doença crónica típica da rede firepot.
2. imagem da medula óssea Alguns pacientes têm células plasmáticas elevadas que variam entre 2% e 20%, com uma morfologia normal.
3, o exame bioquímico e imunológico do sangue a função hepática pode ser anormal, manifestada como os níveis séricos de aminotransferase e bilirrubina aumentam alguns doentes com envolvimento renal os níveis séricos de creatinina aumentam a imunoglobulina sérica é elevação policlonal, mais comum, alguns séricos aparecem proteína M, a sedimentação do sangue também aumentou em conformidade. Alguns doentes têm o factor reumatóide anticorpos anti-nuclear positivo e testes de globulina anti-humana.
4. urina rotina Proteína urinária ligeiramente elevada, ou grandes quantidades de proteína se a síndrome nefrótica estiver presente.
Outros testes.
O exame patológico, raio-X, TAC, ultra-som e ECG são seleccionados de acordo com as manifestações clínicas, sintomas e sinais.
Testes relacionados: Teste de Coombs, gamaglobulina monoclonal, anticorpos antinucleares, células plasma, factor reumatóide, anidrido de creatinina, quantificação de proteínas (urina), plaquetas, sedimentação sanguínea.
Testes complementares
1) Histopatologia Uma biopsia de um gânglio linfático aumentado mostra as alterações patológicas específicas do CD acima descritas. As lesões envolvem principalmente tecido linfóide em qualquer parte do corpo e podem ocasionalmente afectar a patologia CD dos tecidos extra-nodais, dividem-se nos dois tipos seguintes.
(1) tipo vascular hialino: 80% a 90% dos gânglios linfóides apresentam muitas estruturas semelhantes a folículos linfóides aumentados numa distribuição dispersa. Há vários pequenos vasos a penetrar nos folículos, com acentuado inchaço do endotélio e espessamento das paredes dos vasos, que mais tarde mostram alterações semelhantes às do vidro. Existe uma quantidade variável de material eosinofílico ou hialino em redor dos vasos. Os folículos são rodeados por múltiplas camadas de linfócitos dispostos de forma circular, formando uma estrutura especial de pele de cebola ou uma banda capilar com capilares e linfócitos mais espessos, células plasmáticas e imunoblastos entre os folículos. Os espécimes grandes mostram gânglios linfáticos com um diâmetro de 3 a 175 px, com os maiores atingindo 625 px e pesando até 700 g
(2) Tipo de célula de plasma: 10% a 20%. Os gânglios linfáticos também mostram hiperplasia folicular, mas a proliferação linfocítica em torno dos pequenos vasos e folículos é muito menos pronunciada do que no tipo de vaso transparente, e geralmente não há uma estrutura típica de pele de cebola. A principal característica deste tipo é uma proliferação desigual de plasmócitos interfoliculares a todos os níveis, com as vesículas de Russell visíveis, enquanto um pequeno número de linfócitos e imunoblastos ainda estão presentes. Tem sido descrita como a fase activa do tipo vascular hialina e pode ter TCRβ ou rearranjos do gene IgH. Numa minoria de doentes, a lesão envolve múltiplos gânglios linfáticos com invasão extra-nodal de múltiplos órgãos, e a patologia é caracterizada por ambos os tipos. Sabe-se também que um pequeno número de pacientes com uma única lesão que tem características de ambos os tipos tem um tipo misto noutro sentido. Um pequeno número de pacientes com tipo de plasmócitos foi reportado como tendo sarcoma de Kaposi, sendo a SIDA com DC a mais comum.
2. raios X, TAC, ultra-som e electrocardiograma são seleccionados de acordo com a apresentação clínica, sintomas e sinais.
VII. diagnóstico
As manifestações clínicas da DC não são específicas. Qualquer pessoa com gânglios linfáticos claramente aumentados com ou sem sintomas sistémicos deve pensar na possibilidade da DC, e deve ser feita uma biopsia aos gânglios linfáticos para obter as alterações patológicas típicas da DC acima mencionadas, a fim de fazer o diagnóstico. Várias doenças associadas possíveis também precisam de ser excluídas antes de se poder fazer um diagnóstico definitivo.
Diagnóstico diferencial.
A DC deve ser diferenciada do linfoma maligno, hiperplasia reactiva de vários linfonodos (principalmente devido a infecções virais), plasmacitoma, SIDA e doenças reumáticas. Têm certas manifestações clínicas semelhantes e/ou alterações patológicas, e o exame patológico cuidadoso, incluindo o exame imunohistoquímico, e a detecção de certas patologias primárias são os principais pontos de diferenciação. Os gânglios linfáticos aumentados desta doença devem ser diferenciados das seguintes doenças.
O linfoma pode apresentar febre persistente ou periódica, prurido generalizado, esplenomegalia e emaciação. A principal diferença é patológica, uma vez que a doença se caracteriza por uma significativa proliferação vascular.
2. a linfadenopatia angioimunoblastoma é uma doença imunoproliferativa não-neoplásica anormal. Clinicamente, é mais comum nas mulheres e apresenta-se com febre, aumento generalizado dos gânglios linfáticos com erupção cutânea e comichão. A patologia dos gânglios linfáticos caracteriza-se pela destruição dos gânglios linfáticos e proliferação das paredes capilares como imunoblastos. As células endoteliais vasculares são intercelulares positivas PAS, com depósitos de material amorfo e depósitos intercelulares de material sem estrutura eosinófila. As biópsias podem ser distinguidas.
3. macroglobulinemia primária A doença caracteriza-se principalmente pela proliferação de células linfo-plasmáticas que secretam grandes quantidades de macroglobulinas monoclonais e pela infiltração extensa da medula óssea e dos órgãos extramedulares. Há uma grande quantidade de IgM monoclonal no soro, não há destruição óssea, não há danos renais, clinicamente há aumento do linfonodo hepático e esplénico, cerca de metade com hiperviscosidade.
O mieloma múltiplo é um tipo comum de doença plasmocítica em que os plasmócitos proliferantes (ou células do mieloma) se infiltram nos ossos e tecidos moles causando uma série de disfunções orgânicas, com manifestações clínicas de dor óssea, anemia, comprometimento renal e função imunitária anormal, e hipercalcemia. As células do mieloma tendem a infiltrar-se no fígado, baço, gânglios linfáticos e rins; o aumento dos gânglios linfáticos CD é evidente e pode ser diferenciado por biopsia dos gânglios linfáticos.
VIII. Tratamento
Todos os CDs focais devem ser removidos cirurgicamente. A grande maioria dos doentes sobrevive durante muito tempo e as recidivas são raras. O CD focal do tipo plasmócito, se acompanhado por sintomas sistémicos, pode desaparecer rapidamente após a remoção dos gânglios linfáticos doentes.
Para DC multicêntrico, se a lesão afectar apenas alguns locais, pode ser removida cirurgicamente e seguida de quimioterapia ou radioterapia. A quimioterapia é normalmente utilizada em combinação com a quimioterapia para linfoma maligno. O transplante autólogo hematopoiético de células estaminais é também uma opção de tratamento.
IX. Prognóstico
O prognóstico é bom para lesões focais, mas mau para lesões multicêntricas com hipogamaglobulinemia monoclonal, que são propensas a transformação maligna ou linfoma.