O envolvimento da matéria branca é uma manifestação comum da encefalopatia mitocondrial, frequentemente devido a defeitos nos genes mitocondriais ou nos genes nucleares. As doenças mitocondriais clássicas causadas por mutações nos genes mitocondriais são MELAS, Leigh e KSS. Leigh é frequentemente causada por complexos de cadeias respiratórias I, II e V, a maioria dos quais se deve a defeitos nos genes nucleares, resultando num grupo de manifestações clínicas de encefalopatia da matéria branca de início precoce. Defeitos nos genes nucleares que mantêm a integridade e o número de cópias dos genes mitocondriais podem também manifestar-se clinicamente como envolvimento cerebral da matéria branca. Exemplos incluem o MNGIE devido a um defeito no gene TYMP e MPV17.