A miopatia mitocondrial apresenta-se de várias formas e pode ser desencadeada pelo exercício ou persistir. A intolerância ao exercício é comum e manifesta-se pela fadiga fácil mesmo com actividades quotidianas, tais como subir um lance de escadas, que pode ser continuado após um intervalo mas pode ser seguido por um reaparecimento da fadiga. A excessiva facilidade de fadiga não é proporcional à fraqueza muscular, e a atrofia muscular não é evidente. O paciente queixa-se de uma sensação de peso e desconforto muscular nos membros inferiores após esforço, mas não sofre de espasmos musculares, rigidez ou diaforese semelhante à doença de acumulação de glicogénio. É facilmente mal diagnosticada como síndrome de fadiga crónica ou fibromialgia. A maioria das miopatias mitocondriais deve-se a mutações no gene do citocromo b do complexo 3 ou no gene ND do complexo 1, com RRF e COX positivos na biopsia muscular. rearranjos do mtDNA ou mutações do tRNA point são as manifestações mais comuns das miopatias mitocondriais, enquanto que as mutações no gene que codifica a proteína da subunidade complexa são apenas parcialmente manifestadas como miopatias mitocondriais. Alguns pacientes com mutações nucleares podem exibir miopatia mitocondrial e RRF, tais como CPEO autossomal dominante ou síndrome de depleção do mtDNA. As mutações nos genes nucleares que codificam as subunidades 1 e 2 tendem a manifestar-se clinicamente como leves, mas geralmente não como miopatia mitocondrial ou RRF, enquanto que os doentes com mutações no gene SURF1, que causa defeitos no complexo 4, têm uma deficiência generalizada de COX nas fibras musculares e nenhuma RRF. Alguns doentes com mtDNA podem ter dores de cabeça induzidas pelo exercício, vómitos, surdez induzida pelo exercício, ou mesmo encefalopatia. Sintomas de intolerância ao exercício são observados em certas condições mais dependentes do metabolismo da energia mitocondrial, tais como a fome e a infecção. O sangue ck pode ser normal, ou levemente elevado, não excedendo 5 vezes. Em casos graves, os músculos respiratórios podem estar envolvidos, na maioria dos casos em menor grau. O lactato sanguíneo tem baixa sensibilidade e alta especificidade, mas há falsos positivos. A análise do ácido orgânico urinário pode mostrar ácido elmalónico elevado, ácido 3-metilglutenodióico e ácido janosóico.