Visão geral das doenças As doenças mitocondriais podem ser causadas por defeitos genéticos nucleares ou mitocondriais, pelo que podem ter múltiplos modos de herança, tais como matrilineares, mendelianos, ou ambos. Em primeiro lugar, os fenótipos das doenças mitocondriais são diversos e podem sobrepor-se uns aos outros. A mesma mutação mtDNA pode produzir diferentes fenótipos, e diferentes mutações mtDNA podem produzir fenótipos semelhantes. Em segundo lugar, enquanto uma minoria de doenças mitocondriais afecta apenas um único órgão, a grande maioria pode afectar vários sistemas de órgãos. A cadeia respiratória mitocondrial é a via necessária e última para o metabolismo aeróbico e, portanto, os tecidos e órgãos que dependem do metabolismo aeróbico, tais como o coração, cérebro e músculo, são frequentemente os primeiros a serem afectados e têm sintomas proeminentes. Em terceiro lugar, a doença mitocondrial pode ocorrer em qualquer idade. Em geral, aqueles com anomalias de nDNA desenvolvem-se na primeira infância, enquanto que aqueles com anomalias de mtDNA desenvolvem-se na infância e mais tarde na idade adulta. Em quarto lugar, muitos pacientes apresentam uma série de sintomas clínicos que caem numa síndrome clínica discreta. As manifestações clínicas comuns incluem ptose, oftalmoplegia externa, miopatia proximal, intolerância motora, cardiomiopatia, surdez neurossensorial, atrofia óptica, retinite pigmentosa, diabetes mellitus, espasticidade ou convulsões, demência, enxaqueca, episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais, coréia e demência. Em quinto lugar, em muitos casos, uma história materna pode ser fortemente sugestiva de doença mitocondrial. O mtDNA humano é uma molécula de 16,569 bp de comprimento circular de fio duplo com fios leves e pesados, contendo 37 genes que codificam principalmente fios respiratórios e proteínas relacionadas com o metabolismo energético. As deleções de mtDNA ou mutações pontuais perturbam as enzimas ou portadores que codificam o processo de hipoxia oxidativa mitocondrial, impedindo que o glicogénio e os ácidos gordos entrem nas mitocôndrias rectas para utilizar e Isto resulta num metabolismo energético deficiente e em sintomas clínicos complexos. A doença mitocondrial é uma forma matrilinear de herança que difere da herança mendeliana, uma vez que as mitocôndrias do óvulo fertilizado são derivadas do óvulo. É semelhante às doenças autossómicas, mas há mais indivíduos com cada geração do que com as doenças autossómicas. As mães passam mtDNA aos seus descendentes, e só as filhas podem passar mtDNA para a geração seguinte. Devido às proporções relativas de mtDNA por célula, os pacientes só desenvolverão sintomas se o fenótipo mutante atingir um certo limiar. Sintomas A doença mitocondrial é um grupo heterogéneo de lesões causadas por defeitos genéticos que resultam em defeitos nas enzimas metabólicas mitocondriais que prejudicam a síntese de ATP e resultam numa fonte de energia inadequada. luft et al. (1962) relataram pela primeira vez um caso de miopatia mitocondrial, que foi severamente confirmado bioquimicamente como sendo causado pela dissociação da fosforilação oxidativa. anderson (1981) determinaram a sequência completa de DNA mitocondrial humano (mtDNA), e Holt ( (1988) encontrou pela primeira vez supressões de mtDNA em doentes com doença mitocondrial, confirmando que as mutações de mtDNA são uma causa importante de doença humana e estabelecendo um novo conceito de herança mitocondrial que é distinto da herança mendeliana. As miopatias mitocondriais podem ser classificadas de acordo com o local da lesão: (i) miopatia mitocondrial: a lesão mitocondrial invade principalmente o músculo esquelético; (ii) encefalomielopatia mitocondrial: a lesão invade tanto o músculo esquelético como o sistema nervoso central; (iii) encefalopatia mitocondrial: a lesão invade principalmente o sistema nervoso central. Diagnóstico (a) Testes auxiliares: 1. bioquímica sanguínea ① teste mínimo de exercício físico de lactato sanguíneo e piruvato: cerca de 80% dos doentes com exercício físico ainda não conseguem regressar ao lactato sanguíneo normal e piruvato 10 minutos após o exercício físico, o que é positivo; os doentes com encefalomielopatia mitocondrial também têm um aumento do conteúdo de lactato no LCR; ② diminuição da actividade enzimática do complexo da cadeia respiratória mitocondrial. 2, secção muscular congelada A biopsia com coloração de Gomori mostra uma acumulação de mitocôndrias dentro dos miócitos e um aumento da RF e da gordura glicogénica. 3, TC ou RM: encefalopatia da matéria branca, calcificação dos gânglios basais, amolecimento cerebral, atrofia cerebral e aumento ventricular são observados em doentes com encefalopatia mitocondrial. 4.Electromyography: Podem ser danos miogénicos ou danos neurogénicos. 5. Análise mtDNA ①CPEO e KSS são deleções de fragmentos de mtDNA, que podem ocorrer na fase de formação do ovo ou embrião; ②80% dos pacientes com MELAS têm uma mutação de 3243 pontos no gene mtDNA tRNA; a síndrome MERRF é uma mutação de 8344 pontos no locus do gene tRNA. (ii) Diagnóstico e diagnóstico diferencial 1. diagnóstico: baseado em fadiga extrema intolerável das extremidades proximais, baixa estatura e surdez neurológica com características clínicas de cada subtipo; aumento do lactato sanguíneo e piruvato, RRF encontrado na biópsia muscular, eliminação do mtDNA ou mutação pontual, etc. 2. diagnóstico diferencial: a necessidade de diferenciar entre polimiosite, miastenia gravis, paralisia periódica e distrofia miotónica progressiva oculofaríngea. Tratamento Não há tratamento específico disponível. ATP, coenzima Q10 e muitas vitaminas B podem ser administradas. Recomenda-se uma dieta rica em proteínas, carboidratos elevados e pouca gordura para pacientes com deficiência de carboxilase pirúvica. Complicações 1. miopatia mitocondrial: a maioria das vezes começa nos anos 20, mas também em crianças e na meia-idade, e ambos os sexos são afectados. Caracteriza-se por uma intolerância extrema à fadiga do músculo esquelético e fadiga com actividade ligeira, frequentemente acompanhada de dores e dores musculares, e raramente por miastenia gravis. A doença é facilmente mal diagnosticada como polimiosite, miastenia gravis e distrofia miotrópica progressiva. As encefalomiopatias mitocondriais incluem: (1) Paralisia muscular extraocular progressiva crónica (CPEO): o primeiro sintoma é a ptose da pálpebra, que progride lentamente para paralisia muscular extraocular total, distúrbios do movimento ocular, envolvimento simétrico do músculo extraocular bilateral, diplopia é incomum; alguns doentes têm fraqueza muscular faríngea e muscular de membros. (2) Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): a doença começa antes dos 20 anos de idade e progride rapidamente, mostrando CPEO e retinite pigmentosa, frequentemente acompanhada de bloqueio cardíaco, ataxia cerebelar, aumento da proteína do LCR, surdez neurológica e retardamento mental. (3) Encefalomielopatia mitocondrial com hiperlactataemia e síndrome dos episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS): Iniciada antes dos 40 anos de idade, com início mais frequente na infância. Episódios súbitos semelhantes a AVC, tais como hemiparesia, hemianopsia e cegueira cortical, convulsões recorrentes, enxaquecas e vómitos, com agravamento progressivo da doença, são observados na TC e MRI. (4) Epilepsia mioclónica com síndrome das fibras vermelhas musculares do cabelo (MERRF): Principalmente na infância, manifestando principalmente epilepsia mioclónica, ataxia cerebelar e fraqueza dos membros proximais, etc. Pode ser acompanhada de lipomas simétricos de múltiplos tecidos. As encefalopatias mitocondriais incluem a neuropatia óptica hereditária de Leer (LHOW), a encefalomielopatia necrosante subaguda (doença de Leigh), a doença de Alpers e a doença de Menkes.