Reacções de stress, tais como traumas, queimaduras e infecções graves podem todas levar a danos na mucosa intestinal. Uma variedade de peptídeos promove o crescimento e reparação da mucosa intestinal após uma lesão, mas os seus efeitos não são específicos e actuam tanto na mucosa intestinal como noutras células tecidulares. O peptídeo tipo Glucagon 2 (GLP-2) é uma hormona peptídeo sintetizada por células endócrinas L intestinais e libertada com alimentos, que alcança a sua actividade biológica através da sinalização mediada por receptores de proteínas G. A GLP-2 é um peptídeo derivado do glucagon (PGDP), que é um dos produtos da degradação do glucagonogénio por prohormone convertase (PC). A GLP-2 é sintetizada e libertada pelas células endócrinas L intestinais e é regulada por factores alimentares, neurológicos e endócrinos, sendo os alimentos contendo hidratos de carbono e gorduras o estímulo mais importante para a actividade secretora [2]. Em adultos normais, a concentração de GLP-2 na circulação sanguínea aumenta mais significativamente dentro de 15 minutos após uma refeição e uma hora depois. O seu metabolismo é principalmente através da excreção renal e hidrólise dos dois primeiros resíduos do amino terminal por peptidase-4 (DPP-4) de dipeptidyl na borda da escova intestinal para formar a GLP-2(2-33) inactiva. O crescimento epitelial intestinal de ratos alimentados com um análogo GLP-2 sem o sítio de acção DDP-4 foi significativamente melhor do que o de ratos alimentados com GLP-2 natural. A depuração da GLP-2 no sangue de ratos com nefrectomia bilateral foi significativamente inferior à de ratos sem nefrectomia, e a GLP-2(2-33) demonstrou recentemente ser um antagonista competitivo do receptor da GLP-2 (GLP-2R), inibindo a GLP- 2 e o crescimento da mucosa intestinal induzido nutricionalmente [3]. Estes sugerem que a actividade biológica da GLP-2 é regulada pela tríade de hidrólise do DDP-4, antagonismo dos seus produtos de degradação e depuração renal. II. efeitos protectores da GLP-2 na mucosa intestinal Os efeitos da GLP-2 no intestino incluem [4]: estimulação específica do crescimento da mucosa intestinal e aumento da regeneração após lesão da mucosa intestinal; inibição da apoptose das células epiteliais da mucosa intestinal e das células criptográficas; melhoria do transporte da glucose pelo lado basolateral das células epiteliais intestinais e do transportador de glucose-2 (GLUT2 Os efeitos da GLP-2 na mucosa intestinal são largamente independentes da idade e do sexo, e são evidentes com injecções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e intraperitoneais. A GLP-2 pode aumentar o peso e a absorção de nutrientes no intestino delgado dos ratos. A GLP-2 promoveu significativamente a síntese de RNA e proteínas na mucosa intestinal do rato, aumentou a actividade da maltase, sucrase, lactase, transpeptidase Y-glutamil e dipeptidase, que são marcadores de células epiteliais maduras da mucosa intestinal, e também promoveu a diferenciação das células epiteliais da mucosa intestinal. A GLP-2 também aumentou o fluxo líquido de absorção de glucose por unidade de superfície da mucosa na área residual do intestino delgado de ratos de intestino curto em mais de 50%, provavelmente devido à estimulação da expressão genética do transportador de glucose 1 dependente do sódio (SGLT1) e das proteínas GLUT2 na mucosa intestinal, aumentando assim a absorção de glucose pelo epitélio intestinal. A expressão genética de SGLT1 e GLUT2 aumentou a eficiência da absorção de glucose pelo epitélio intestinal. O crescimento da mucosa intestinal em ratos foi significativamente retardado após a interrupção da administração de GLP-2 exógena, sugerindo que o efeito da GLP-2 no aumento da absorção de nutrientes pela mucosa intestinal e assim promovendo o crescimento da mucosa intestinal é reversível. [5] O stress e outros factores podem levar a alterações na função de barreira da mucosa intestinal, tais como afrouxamento das junções epiteliais, aumento da secreção iónica e mucosa, e deslocamento de bactérias intestinais [6]. A GLP-2 pode melhorar significativamente a função de barreira da mucosa intestinal reduzindo o transporte iónico e de pequenas moléculas e inibindo a absorção transcelular de moléculas grandes através de canais transcelulares e vias paracelulares dentro de poucas horas após a administração. [Este efeito da GLP-2 pode estar relacionado com o seu aumento da espessura da mucosa e da altura das vilosidades. Para além dos seus efeitos nutricionais e promotores de crescimento na mucosa intestinal normal, a GLP-2 também acelera a reparação regenerativa da lesão da mucosa intestinal. gLP-2 promove significativamente a resposta adaptativa proliferativa da mucosa do segmento intestinal residual após ressecção importante do intestino delgado, resultando em aumentos significativos no diâmetro do tubo intestinal, profundidade da cripta, altura das vilosidades, DNA da mucosa intestinal e conteúdo proteico [8]. Jeppesen et al [9] administraram 400 μg da GLP-2 subcutaneamente duas vezes/dia durante 35 dias a oito pacientes com síndrome do intestino delgado com ressecção do íleo terminal e do cólon; os resultados mostraram que a GLP-2 melhorou a energia, a absorção de água e azoto, aumentou o peso corporal e a depuração de creatinina durante 24 horas, e aumentou o tempo de esvaziamento gástrico em meio volume sem alteração do tempo de trânsito do intestino delgado, e na maioria dos pacientes a profundidade da cripta da mucosa intestinal e aumento da altura das vilosidades; sugerindo assim que a GLP-2 pode melhorar o estado nutricional e a compensação da absorção intestinal residual em pacientes com síndrome do intestino curto com íleo terminal sem reservas e cólon com redução da secreção pós-prandial da GLP-2. Estudos que utilizaram um modelo de colite aguda induzida por dextran sulfato de ratinho descobriram que a GLP-2 estimulava a proliferação de células criptográficas, aumentava a altura das vilosidades, reduzia a resposta inflamatória e os danos histológicos no cólon, diminuía a expressão inflamatória da citocina IL-1, e aumentava a integridade das mucosas. Estudos que utilizaram o medicamento anti-inflamatório anti-inflamatório NSAID contra a enterite induzida pela dor em ratos mostraram que a GLP-2 aumentou significativamente a sobrevivência animal, reduziu a incidência de úlceras da mucosa intestinal, acelerou a cicatrização dos danos da mucosa intestinal, reduziu a expressão de citocinas inflamatórias e a incidência de bacteremia e culturas bacterianas positivas nos tecidos do fígado e do baço, promoveu a proliferação de células epiteliais intestinais, inibiu a apoptose das células intestinais, e aumentou significativamente a integridade da mucosa intestinal. Prasad et al[10] mostraram que o tratamento de ratos com análogos GLP-2 para a isquemia-reperfusão da artéria mesentérica superior reduziu significativamente a mortalidade e aumentou o DNA da mucosa intestinal e o conteúdo proteico. O análogo de longa acção da GLP-2, Teduglutide [12], também mostrou efeitos significativos no tratamento de queimaduras e modelos de pancreatite necrosante aguda em ratos, melhorando a função de barreira mecânica e imunitária da mucosa intestinal e reduzindo significativamente a incidência de translocação bacteriana. O estudo de Burrin et al. O receptor GLP-2 (GLP-2R) é um membro da superfamília receptora do tipo B do glucagon-glucagon- tipo G, e a sua expressão é altamente específica dos tecidos. A imuno-histoquímica e as técnicas de hibridação in situ demonstraram que a GLP-2R é expressa em células enteroendócrinas humanas, neurónios entéricos murinos, e miofibroblastos subepiteliais em ratos, ratos e titismo [14,15]. A falta de expressão da GLP-2R em enterócitos sugere que os seus efeitos proproliferativos e citoprotectores podem ser indirectos. A sinalização intracelular da GLP-2 é mediada através da via cíclica específica da adenosina monofosfato (cAMP) mediada pela GLP-2R, que activa a adenilato ciclase, provocando um aumento da cAMP intracelular, activando a proteína quinase A (PKA), que pode então promover a transcrição genética de elementos cAMP-responsivos através das vias intracelulares de Ca2+ e/ou inositol trifosfato.a GLP-2 pode ser regulada por Fosforilatos fosforilatos extracelulares fosforilatos com sinal extracelular regulado (MEK) os resíduos de treonina e tirosina das duas isoformas de proteína cinase activada por mitógeno (MAPK) em células Caco-2 cultivadas in vitro em células epiteliais da mucosa intestinal humana, resultando em aumento de actividade e promovendo significativamente a proliferação de células Caco-2. Este efeito poderia ser bloqueado por um inibidor específico da proteína quinase da tirosina (Genistein), um inibidor do fosfatidilinossitol 3-quinase (PI3-K) (LY294002), e um inibidor da proteína quinase activada por mitogen (MAPK) (PD098059), respectivamente. Por outro lado, a activação de sinalização GLP-2R inibiu a apoptose induzida pela actinomicina das células de BHK-GLP-2R, que estava associada à inibição da actividade da enzima protease-3 (caspase-3) cisteína específica e à redução da divisão da polimerase de poli ADP ribose. E a GLP-2 reduziu a divisão da caspase-3 induzida pela actinomicina, independentemente da presença ou ausência do inibidor PKA H289. A GLP-2 também aumentou a sobrevivência celular após a administração de actinomicinona na presença de dois inibidores da cinase, nomeadamente o inibidor da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3-K) LY294002 e o inibidor da proteína quinase activada por mitógeno (MAPK) PD98054. Isto sugere que a sinalização intracelular da GLP-2 não está inteiramente dependente dos percursos PI3-K e MAPK. Isto mostra que o mecanismo da acção da GLP-2 no intestino envolve canais de sinalização complexos, incluindo vias de proteína cinase dependente de cAMP, vias de tirosina cinase, vias PI3-K e MAPK, e o mecanismo molecular exacto da acção da GLP-2 ainda não foi completamente elucidado. O mecanismo molecular exacto da acção da GLP-2 ainda não foi completamente elucidado. É evidente que a GLP-2 tem um efeito de absorção pró-nutrientes, mas se tem o efeito de reduzir os danos intestinais e de promover a reparação intestinal permanece por confirmar em mais ensaios clínicos. Embora não tenham sido identificados efeitos adversos da GLP-2 durante o tratamento, é difícil concluir se a GLP-2 estimula o crescimento de tumores intestinais, considerando que os efeitos biológicos da GLP-2 foram identificados em estudos de tumores induzidos por glucagon em animais e que ratos nus com glucagon subcutâneo mostraram um crescimento significativo da mucosa intestinal. No que diz respeito ao tratamento da síndrome do intestino curto, a eficácia da GLP-2 precisa de ser confirmada num grande estudo randomizado e controlado com base na população, e a dose óptima, via de administração, duração e calendário do tratamento da GLP-2 precisa de ser investigada com mais profundidade. Acredita-se que os seus efeitos enteroprotectores específicos têm importantes aplicações clínicas na prevenção e tratamento da má absorção, doença inflamatória intestinal e danos na barreira gastrointestinal da mucosa relacionados com o stress.