1. Princípios gerais da terapia com medicamentos antiepilépticos
1.1 Princípio do tratamento precoce: As crises recorrentes levarão a novos danos cerebrais, e o tratamento precoce tem uma elevada taxa de sucesso e pode evitar o agravamento dos danos cerebrais. No entanto, antes de aplicar medicamentos antiepilépticos, deve ser claro se o paciente é um verdadeiro epiléptico; o tipo de epilepsia a que o paciente pertence; e também a causa da epilepsia do paciente da forma mais clara possível. Só quando estas três questões forem esclarecidas é que o tratamento correcto pode ser dado ao doente. Alguns doentes com “epilepsia” que não passam o tratamento ou cujo estado progride acabam por ser considerados doentes com pseudo convulsões não epilépticas, e alguns deles não são correctamente diagnosticados com o tipo de convulsão. Para pacientes com apenas uma convulsão e EEG normal, a medicação pode ser suspensa e observada. Para pacientes com mais de 2 convulsões ou apenas 1 convulsão em 1a, mas com descargas epilépticas de EEG, antecedentes de convulsões febris ou historial familiar de convulsões, devem ser tratados precocemente com medicação.
1.2 Princípios preferenciais de medicação: A selecção de diferentes medicamentos de acordo com diferentes tipos de convulsões é um factor importante para a eficácia do tratamento da epilepsia. Para as convulsões tónicas clónicas generalizadas (GTCS), a carbamazepina é preferida dentro dos 3 anos de idade, e o ácido valpróico é preferido acima dos 3 anos de idade. Para espasmos clónicos infantis, síndrome de Lennox-Gas-taut (L-G), é preferível clonazepam, seguido de ácido valpróico. O clonazepam ou ácido valpróico é preferido para a anedonia. Para a epilepsia do lobo temporal e epilepsia restritiva, prefere-se a carbamazepina. Para convulsões neonatais, o fenobarbital é preferido. Para convulsões vegetativas, é preferível a escopolamina e a nifedipina. Convulsões restritivas benignas, prefere-se o fenobarbital ou o ácido valpróico. Carbamazepina (CBZ) é preferida para convulsões parciais simples e complexas. O diazepam é preferido para epilepsia de estado persistente.
1.3 Princípio da medicação única: os medicamentos no processo de absorção corporal, transporte e catabolismo, podem afectar uns aos outros. A monitorização da concentração sanguínea mostra que quando múltiplos medicamentos anti-epilépticos são combinados, são propensos a interacções complexas, que podem aumentar ou diminuir a concentração de um determinado medicamento, afectando a eficácia e mesmo causar ou agravar reacções adversas. Por conseguinte, alguns autores acreditam que a interacção de medicamentos antiepilépticos é um factor importante na diminuição da eficácia ou de reacções tóxicas durante o tratamento. Os mecanismos de interacção de medicamentos in vivo incluem a indução de enzimas hepáticas, inibição de enzimas hepáticas, inibição competitiva de enzimas hepáticas e competição por sítios de ligação de proteínas plasmáticas. Por conseguinte, é importante estar familiarizado com as possíveis alterações nas concentrações sanguíneas de diferentes medicamentos antiepilépticos em combinação uns com os outros. Na medida do possível, deve ser utilizado um único medicamento.
A dose de medicamentos antiepilépticos é geralmente calculada de acordo com o peso corporal e é frequentemente maior em crianças do que em adultos. A utilização de medicamentos antiepilépticos deve começar com uma dose pequena, metade ou 1/3 da dose pode ser utilizada durante 1 wk na fase inicial, e se não houver reacção especial, é apropriado aumentar gradualmente a dose até que a apreensão seja controlada sem reacções adversas, de modo a reduzir ou evitar a ocorrência de reacções adversas. A meia-vida dos diferentes medicamentos antiepilépticos deve ser notada. Geralmente, a concentração sanguínea estável pode ser atingida após cerca de 5-7 meias-vidas após a administração da dose efectiva. A tolerabilidade dos medicamentos antiepilépticos varia muito entre indivíduos, pelo que a dose deve variar de pessoa para pessoa. A concentração de sangue deve ser medida regularmente quando disponível, e deve notar-se que em alguns pacientes, embora a concentração de sangue seja inferior à “concentração efectiva”, as convulsões foram controladas, pelo que não há necessidade de aumentar a dose à força. Por conseguinte, a dose da droga deve ser ajustada de acordo com a concentração de sangue e combinada com a situação clínica.
1.5 Princípio da combinação: É melhor não combinar fármacos. Porque a interacção entre os DAE ainda não é bem compreendida. A combinação de fármacos pode ser utilizada quando necessário. Princípios: Primeiro, de acordo com o tipo de apreensão, seguido da consideração do mecanismo de acção do fármaco; mais uma vez, considerar menos as interacções do fármaco. A combinação de drogas é geralmente utilizada para combinar uma droga antiepiléptica tradicional e uma nova droga antiepiléptica. Em geral, a combinação de fármacos não deve exceder três fármacos. Regimes de combinação de fármacos comummente utilizados:
(1) carbamazepina/fenitoína de sódio + valproato de sódio/gabapentina/topiramato de sódio;
(2) valproato de sódio + lamotrigina/tiagabina;
(3) Lamotrigina + valproato de sódio/topiramato de sódio/tiagabina;
(4) Valproato de sódio/lamotrigina + topiramato;
(5) carbamazepina/gabapentina + tiagabina.
1.6 Princípio do tratamento a longo prazo: A maioria requer 2-5 anos de tratamento a longo prazo, e alguns tipos de convulsões podem ser tratados para toda a vida.
1.7 Princípio da mudança de medicação: Os doentes podem ser considerados para mudança de medicação após um período de tratamento padronizado e se a concentração de sangue tiver atingido a gama alvo mas a eficácia não for boa. Se a medicação não for alterada adequadamente, pode agravar a convulsão ou mesmo induzir um estado de epilepsia persistente. Os princípios a seguir quando se muda de medicação são: não parar abruptamente a medicação original, mas reduzir a medicação original depois de a medicação adicional ter atingido níveis sanguíneos estáveis. A medicação original deve ser gradualmente reduzida para pelo menos 10-15 dias após a interrupção, e não deve ser aumentada ou diminuída ao mesmo tempo. Se um paciente tiver uma reacção adversa grave a um medicamento antiepiléptico, o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Neste caso, o diazepam pode ser utilizado como medicamento de substituição durante o período de retirada para evitar uma forte diminuição da concentração sanguínea do medicamento original, o que pode levar a um aumento do número de convulsões.
1.8 Princípios de aumento, diminuição e descontinuação: Em princípio, é lento (aumento ou diminuição gradual), especialmente tendo em conta a interrupção do tratamento. A dosagem de medicamentos antiepilépticos pode ser reduzida de acordo com a situação, e os princípios de redução e descontinuação de medicamentos antiepilépticos são os seguintes.
①Prohibit descontinuação súbita dos medicamentos.
A dose pode ser gradualmente reduzida 3-5 anos após a última apreensão.
③The o período de redução da dose deve ser suficientemente longo para levar de seis meses a um ano, reduzindo a dose em pequena quantidade de cada vez e estabilizando durante um período de tempo antes da próxima redução da dose. Uma proporção de pacientes não pode parar a medicação, e as convulsões voltarão a ocorrer após a interrupção da medicação, pelo que o nível de redução da dose anterior à redução da medicação deve ser restaurado.
1.9 Monitorização do medicamento: monitorização da concentração, monitorização da potência e monitorização dos efeitos secundários tóxicos.
1.10 Atenção às reacções adversas A terapia medicamentosa para epilepsia precisa de ser mantida durante vários anos ou mesmo durante toda a vida, durante os quais podem ocorrer várias reacções tóxicas agudas ou crónicas:
(1) As reacções relacionadas com a dose são geralmente associadas a sintomas neurológicos e digestivos, tais como náuseas, vómitos, tonturas, sonolência, nistagmo, ataxia, perda de consciência, aumento de convulsões, ou perturbações da função hepática. Estão frequentemente relacionados com grandes doses iniciais, dose rápida ou overdose de envenenamento, e podem ser aliviados por um ajuste apropriado da dose.
(2) Reacções relacionadas com idiossincrasias individuais tais como erupções cutâneas, leucopenia, trombocitopenia. Ocasionalmente, verifica-se anemia aplástica, dermatite exfoliativa e hepatotoxicidade. Estas reacções são imprevisíveis e não relacionadas com a dose da droga, e podem levar à morte em casos graves, pelo que a droga deve ser descontinuada imediatamente.
(3) Os efeitos teratogénicos são malformações comuns tais como lábio leporino, palato fendido, protuberância da membrana cerebrospinal, espinha bífida, subdesenvolvimento mental, malformações cardíacas e ósseas. Por conseguinte, deve ser sempre prestada atenção clínica à observação atenta, medição regular da concentração sanguínea, rotina sanguínea e função hepática, etc., detecção atempada e tratamento atempado.
2. Introdução de medicamentos anti-epilépticos
2.1 Medicamentos anti-epilépticos de primeira linha
2.1.1 O fenobarbital tem sido utilizado desde 1912. Por um lado, reforça o papel do γ-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório, que se liga ao corpo GABA, prolonga a abertura do canal de cloreto e promove o fluxo de CI, e por outro lado, enfraquece o efeito excitatório do glutamato neurotransmissor excitatório. Por conseguinte, tem um efeito anti-arranjo em dose elevada, 3-6mg/kg por dia, uma dose oral à noite antes de dormir. Tem bom efeito em convulsões tónico-clónicas, convulsões limitadas e convulsões febris, mas mau efeito em convulsões atónicas, epilepsia do lobo temporal e espasmos infantis. Em caso de epilepsia de estado persistente, 10mg/kg podem ser administrados por via intravenosa ou intramuscular para atingir rapidamente a dose de carga, e a dose de manutenção acima referida pode ser administrada mais tarde. A concentração sanguínea efectiva é 15-40mg/L (50-130μmol/L), a meia-vida é 96±12 horas, e a estabilidade do sangue é atingida em 14-21 dias.
2.1.2 A fenitoína de sódio tem sido utilizada desde 1938. Pode inibir o canal de sódio na membrana da célula nervosa e reduzir o fluxo interno de Na+, e também inibir o fluxo interno de Ca2+ no canal de cálcio e reduzir a excitabilidade.
fluxo para dentro, reduzindo a excitabilidade e o susto de paragem. É eficaz para convulsões tónico-clónicas e convulsões limitadas em crianças mais velhas, mas não para o mioclonus e acatisia. 5-10 mg/kg/dia, divididos em 2-3 doses por via oral após as refeições. A concentração efectiva é de 10-20 mg/L (40-80 μmol/L), com uma meia-vida de 13-46 h. Demora 5-7 dias a atingir o estado estável do sangue. Em caso de estado ineficaz de epilepsia, 10 mg/kg pode ser administrado por via intravenosa.
2.1.3 A carbamazepina tem sido utilizada desde 1978. É um medicamento antiepiléptico de largo espectro que reduz a permeabilidade de Na+ e Ca nas membranas e aumenta a inibição de GABA para parar o medo. É eficaz para epilepsia do lobo temporal, convulsões tónico-clónicas e convulsões limitadas, mas não para acatisia, mioclonus, síndrome L-G, espasmos infantis e convulsões febris. 10-20 mg/kg diários, divididos em duas doses orais. A concentração de sangue efectiva é de 4-12 mg/L (15-45 μmol/L), com uma meia-vida de 8-20 h. O sangue é estável em 5-10 dias.
2.1.4 O ácido valpróico tem sido utilizado desde 1967. Existem duas bases de sal que são o valproato de sódio e o valproato de magnésio, este último não é fácil de deliquescência, liberta uma boa biodisponibilidade, e os iões de magnésio podem antagonizar os iões de cálcio para reforçar o efeito sedativo, pelo que o sal de magnésio é melhor que o sal de sódio. Pode promover a actividade do glutamato desidroxilase, de modo que mais síntese de glutamato e inibir a transaminase GABA na degradação GABA, mas também pode aumentar a concentração de glicina (outro transmissor inibidor), pelo que existe um efeito anti-alarme. 20-40mg/kg diários, divididos em 3-4 doses, tomados por via oral após as refeições. Há também xarope 0,2 g/5ml e comprimidos de libertação prolongada 0,5 g/cápsula (pode ser tomado uma vez antes de se deitar). A concentração sanguínea efectiva é de 50-100 mg/L (300-600 μmol/L), com uma meia-vida de 6-15 h e um estado estável de sangue em 4 d. É um medicamento anti-epiléptico de largo espectro, eficaz para convulsões tónico-clónicas, convulsões parciais, acatisia, espasmos infantis, mioclonos, etc. e aqueles que não conseguem determinar o tipo, mas menos eficaz que a carbamazepina para convulsões limitadas. Podem ser utilizadas preparações intravenosas de 15 mg/kg por dose (1 mg/kg por hora) para epilepsia de estado persistente.
2.1.5 O Clonazepam (Clonazepam) tem sido utilizado desde 1984. Pode ligar-se aos receptores de benzodiazepina BZD, aumentar a permeabilidade do canal Cl-, aumentar a inibição de GABA e parar o pânico. É um medicamento anti-epiléptico de largo espectro com boa eficácia na afasia, mioclonus e espasmos infantis. 0,05~0,2mg/kg/dia por via oral. Na epilepsia persistente, pode ser administrado por via intravenosa a 0,1 mg/kg por dose ou por enema. A concentração de sangue efectiva é de 20-60 mg/L (60-120 μmol/L), e a meia-vida é de 20-60 h. O estado estável do sangue é atingido em 5-14 d.
2.1.6 Medicamentos semelhantes ao Valium são
①Nitrozepam (nitrozepam): o efeito é apenas 1/5 de clonazepam, 0,5 mg/kg por dia.
②Diazepam: 0,3-0,5 mg/kg cada vez que a epilepsia persiste, injecção intravenosa lenta, o efeito do início de acção mais rápido 1 ~ 3min, injectado demasiado depressa, especialmente quando a primeira utilização de fenobarbital de sódio susceptível à depressão respiratória, os bebés podem mesmo ocorrer paragem respiratória.
(3) Lorazepam (clorexidina): no caso de epilepsia persistente, 0,05-0,1 mg/kg por tempo, injecção intravenosa, 2-3 minutos de início de acção, mais de 90% de eficácia.
2.2 Novos medicamentos anti-epilépticos
2.2.1 Topiramato (TPM): introduzido pela primeira vez no mercado britânico em 1995 e comercializado na China em 1999, é um derivado monossacarídeo contendo um grupo sulfonamida, estruturalmente muito diferente dos medicamentos antiepilépticos tradicionais. Estudos experimentais mostraram que tem múltiplos mecanismos de acção antiepilépticos, incluindo.
(i) bloqueio de canais de sódio dependentes de tensão;
(ii) antagonizando o subtipo eritropoietina/AMPA de receptores de glutamato;
③Increasing Actividade GABA através de um mecanismo não-benzodiazepínico;
④Inhibition de anidrase carbónica;
O TPM é completa e rapidamente absorvido oralmente, com baixa ligação de proteínas plasmáticas (9%-17%), semi-vida longa (19-23 horas), cinética do metabolismo linear, inibição e indução enzimática fraca, e 70%-97% de depuração pelo rim como um protótipo. O fármaco foi primeiro utilizado para o tratamento aditivo de convulsões parciais refractárias com boa eficácia e depois alargou as indicações para mostrar uma melhor taxa de controlo para convulsões totais (excepto para convulsões afásicas). A síndrome de Lennox-Gastaut mais persistente também mostrou resultados promissores. As crianças começaram com 0,5 mg/(kg/dia) e aumentaram 1 mg/kg/semana até atingirem 4-8 mg/(kg/dia). Os efeitos adversos mais comuns são sonolência, fadiga, distúrbios do suor, vertigens, ataxia, desatenção, dificuldade em encontrar palavras, dificuldade cognitiva, alterações de humor, anorexia, perda de peso, etc. Podem também ocorrer mudanças de personalidade e depressão. Não afecta a concentração sanguínea de outros medicamentos antiepilépticos comummente utilizados, mas a fenitoína sódica e a carbamazepina podem reduzir a concentração sanguínea de Toltea em 40%.
2.2.2 Lamotrigina (LTG), denominada Lipitor, foi comercializada pela primeira vez na Irlanda em 1991 e entrou no mercado chinês em 1999. O LTG tem um amplo espectro anti-epiléptico e é eficaz tanto em convulsões generalizadas como parciais, especialmente em acatisia (típica ou atípica) e em convulsões atónicas, bem como na síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de West e outras epilepsia intratáveis. Epilepsia intratável. É rapidamente absorvida oralmente, com uma taxa de ligação de proteínas plasmáticas de 55%, e é quase inteiramente metabolizada no fígado sem efeitos induzidos por enzimas. Crianças 5-15mg/(kg/dia), começando com pequenas doses, divididas em 2 doses e aumentando lentamente. Quando combinado com alta ligação protéica e ácido valpróico inibidor de enzimas, a dose deve ser reduzida em conformidade; e quando combinado com agente indutor de enzimas (carbamazepina fenitoína de sódio fenobarbital), a dose deve ser aumentada adequadamente. As reacções adversas incluem erupções cutâneas, sonolência, vómitos e aumento da frequência de convulsões, bem como diplopia, ataxia, dores de cabeça, perturbações do humor e comportamento agressivo. O LTG não afecta o metabolismo de outros medicamentos anti-epilépticos, mas outros medicamentos anti-epilépticos podem afectar este medicamento, tais como fenobarbital, fenitoína de sódio, e carbamazepina. A carbamazepina pode reduzir a sua meia-vida para 15 horas, e o ácido valpróico pode aumentar significativamente a sua meia-vida (até 59 horas).
2.2.3 Oxcarbazepina (OCBZ), também conhecida como oxicodona, é também conhecida como trilostano. Desenvolvido pela Novartis, Suíça.
Foi comercializado pela primeira vez na Dinamarca em 1991 e entrou na China em 2004. A sua estrutura química é semelhante à da carbamazepina, que é um derivado de 10 cetonas, e por isso tem um mecanismo de acção antiepiléptico semelhante e espectro antiepiléptico. Embora o medicamento em si seja inactivo, é rapidamente metabolizado para HCBZ, o principal princípio activo antiepiléptico, após absorção oral. embora haja apenas uma pequena alteração na estrutura, a meia-vida é relativamente estável devido à ausência de efeitos induzidos por enzimas. as interacções medicamentosas são raras e o ajustamento da dose é simples. Como não é metabolizado por epóxidos, a tolerabilidade é melhorada e os efeitos adversos graves são significativamente reduzidos. É principalmente utilizada clinicamente como monoterapia ou terapia complementar para ataques parciais, com eficácia comparável à carbamazepina, e demonstrou boa eficácia na epilepsia refratária, especialmente para melhorar os sintomas psiquiátricos e a cognição. A dose de manutenção para doentes pediátricos é de 30-50 mg/(kg・day), e a concentração de sangue efectiva é de 75-125 μmol/L, com grandes diferenças individuais. As reacções adversas são semelhantes à carbamazepina, mas são raras e leves, e a erupção cutânea alérgica é rara.
2.2.4 A gabapentina (GPB) desenvolvida pela Pfizer, Inc. e aprovada para comercialização pela FDA em 1994, é um análogo GABA, o mecanismo de acção não é claro. É rapidamente absorvida oralmente, não afectada pelos alimentos, basicamente não combinada com proteínas plasmáticas, não metabolizada pelo fígado, sem interacções medicamentosas, bem tolerada, e por isso tem boas propriedades farmacocinéticas; contudo, o espectro anti-epiléptico é estreito, adequado para ataques parciais e ataques secundários generalizados, e eficaz para ataques parciais de epilepsia refractária. Crianças 30-40mg/(kg/dia), até 100mg/(kg/dia). Devido à sua curta meia-vida, deve ser dividida em 3 a 4 doses. Os efeitos adversos são raros, principalmente fadiga, tonturas e sonolência, e estão relacionados com a dose.