A colestase é um processo fisiopatológico causado pela secreção e excreção biliares, que se manifesta como uma acumulação excessiva de componentes biliares tais como ácidos biliares, colesterol e bilirrubina no fígado e na circulação corporal, causando danos às células hepáticas e ao corpo, e a colestase persistente a longo prazo progredirá para fibrose hepática ou mesmo cirrose. Durante a estase biliar, ácido biliar elevado, bilirrubina e outros componentes biliares no corpo activam receptores nucleares relacionados com o metabolismo do ácido biliar, aumentando ou diminuindo a regulação dos seus genes alvo relacionados, resultando numa síntese reduzida de ácido biliar e num aumento da produção de ácido biliar, e aumentando a desintoxicação de componentes estagnados pelo fígado. No entanto, o efeito compensatório do próprio organismo é limitado e não pode aliviar completamente a estase biliar, e ainda é necessária a intervenção de medidas terapêuticas relacionadas. Em casos de colestase intra-hepática secundária com uma etiologia clara, tais como os causados por reacções de droga ou rejeição, o tratamento da causa é o mais crucial. Contudo, os encontros clínicos com doenças colestáticas intra-hepáticas de etiologia desconhecida, sem tratamento específico ou mesmo raras, podem ser considerados para tratamento sintomático por diferentes aspectos, tais como estimular a expressão ou melhorar a actividade das proteínas transportadoras defeituosas.
Ácido ursodeoxicólico
O ácido Ursodeoxicólico (UDCA) é actualmente o único medicamento aprovado pela FDA amplamente utilizado para o tratamento da colestase e é um ácido dihidroxicólico hidrofílico isolado pela primeira vez da bílis dos ursos negros chineses. É um isómero 7b de ácido deoxicólico de ganso formado pela acção de bactérias cólicas. A administração oral de UDCA aumenta a sua absorção através da dissolução dos ácidos biliares, pelo que se recomenda a sua ingestão com as refeições. A administração simultânea de carvão activado, antiácidos contendo alumínio, colestipol, e outros medicamentos pode reduzir a absorção intestinal de UDCA porque estes medicamentos ligam o UDCA no intestino. Além disso, a absorção e biodisponibilidade do UDCA pode ser reduzida durante a colestase progressiva. Após a absorção intestinal, o UDCA entra na circulação portal e é absorvido pelo polipéptido co-transportador de taurocolato dependente de Na+ (NTCP), uma proteína transportadora de ácido biliar específica na membrana sinusoidal hepática de hepatócitos, e o transportador de aniões orgânicos (OAT) em hepatócitos por absorção [1]. Nos hepatócitos, o UDCA é principalmente ligado à glicina (principalmente) ou taurina, e depois transportado para o sistema biliar através da bomba de exportação de sal biliar (BSEP) na membrana do ducto biliar, seguido pela circulação enterohepática. O UDCA é um ligante para o receptor farnesóide X (FXR), que baixa o colesterol 7α-hidroxilase (CYP7A1), a enzima limitadora da taxa do metabolismo do colesterol, inibindo assim a síntese endógena dos ácidos biliares, upregulating the bile sal export pump (BSEP) in the capillary and basolateral membranes of hepatocytes, reducing the expression of multiresistance related protein (MRP ) 2 expression, reducing intrahepatic bile acid burden, and also combining anti-apoptotic and anti-fibrotic effects.
I. Cirrose biliar primária (PBC)
O PBC é uma doença hepática colestática crónica, comum em doentes de meia-idade e idosas e caracteriza-se por danos imuno-mediados em pequenos canais biliares intra-hepáticos. A persistência de danos nos canais biliares resulta numa diminuição da secreção biliar, causando retenção de ácidos biliares tóxicos hidrofóbicos e levando a danos hepatocelulares. Com base em ensaios controlados por placebo e estudos de controlo de casos a longo prazo, vários resultados sugerem que o UDCA 13-15 mg/(kg?d) é o tratamento de escolha para o PBC. . Além disso, a estimulação da bílis alcalina biliar e a inibição da apoptose induzida por ácido biliar em hepatócitos e células do ducto biliar facilitam o papel eficaz do UDCA em doentes com PBC [4]. A aplicação precoce da UDCA no PBC melhora eficazmente os seus índices bioquímicos, tais como bilirrubina sérica, fosfatase alcalina sérica (ALP), gama-glutamil transpeptidase (GGT), colesterol e imunoglobulina (Ig) M, retardando a progressão histológica do PBC e reduzindo a possibilidade de transplante hepático e de morte. Embora o UDCA tenha alcançado alguma eficácia no tratamento do PBC, está longe de ser satisfatório, e ainda há alguns pacientes, bem como pacientes com doença avançada, que não respondem bem ao UDCA.
Colangite Esclerosante Primária (PSC)
A CPS é também uma doença hepática colestática crónica que ocorre em homens jovens e de meia idade e envolve sistemas de condutas biliares intra e extra-hepáticas. A doença pode levar à oclusão irregular dos canais biliares e à formação de estrangulamentos multifocais dos canais biliares que acabarão por progredir para a cirrose. A maioria dos doentes com CPP desenvolve doença inflamatória intestinal, sendo a colite ulcerosa (CU) a mais comum. De acordo com os estudos disponíveis, foi demonstrado que doses mais elevadas de UDCA [15-20 mg/(kg?d)] melhoram os parâmetros bioquímicos e prognósticos do soro em doentes com CPP, mas não foi demonstrada qualquer melhoria na sobrevivência. O mecanismo específico de acção do UDCA em retardar a progressão da doença hepática relacionada com CPP ainda não está claro, e doses elevadas de UDCA podem ser prejudiciais para a regressão da CPP avançada. Contudo, estudos recentes sugerem que o UDCA tem um efeito quimiopreventivo na formação de tumores do cólon em pacientes com CPP com CU, e o grupo tratado com UDCA mostrou uma tendência para uma redução do risco de hiperplasia e neoplasia anormal do cólon em comparação com pacientes com CPP com CU sem tratamento com UDCA. A terapia UDCA pode ser especialmente considerada em grupos de alto risco de pacientes com CPP com historial familiar de cancro colorrectal, tumores colorrectais anteriores, ou colite extensiva a longo prazo.
Colestase intra-hepática de gravidez (ICP)
A PIC é a doença hepática idiopática mais comum nas fases média e tardia da gravidez, com manifestações clínicas de prurido, níveis elevados de ácido biliar sérico e função hepática anormal, ocorrendo na sua maioria entre a l6ª e 36ª semanas de gravidez. A gravidez é a única causa de prurido, icterícia e parâmetros bioquímicos anormais, sem vómitos graves, perda de apetite, debilidade, anomalias psiquiátricas ou hemorragia, e insuficiência renal. O UDCA foi inicialmente notificado para o tratamento de PIC em 1992 e é o único medicamento de primeira linha recomendado para PIC com eficácia comprovada em estudos aleatórios, duplo-cegos, placebo, controlados até à data. Não foram publicados relatos de efeitos fetais adversos com UDCA, e tem um bom perfil de segurança para utilização a meio ou fim da gravidez.
Colestase intra-hepática familiar progressiva (PFIC)
A PFIC é caracterizada por grave colestase intra-hepática e é uma doença autossómica recessiva rara. As crianças com PFIC tendem a apresentar icterícia progressiva, prurido e perturbações de crescimento, acabando por progredir para cirrose e insuficiência hepática. Embora a UDCA seja relativamente eficaz e possa melhorar os sintomas clínicos e a função hepática das crianças, não pode fundamentalmente reverter a doença.
Glucocorticoides e outros imunossupressores
I. Prednisolone
Embora a prednisolona possa melhorar a função hepática sérica e a histologia hepática dos doentes com hemograma, danifica significativamente a densidade óssea dos doentes, acelera a ocorrência e progressão da osteoporose, e aumenta a possibilidade de fractura espontânea, pelo que não é adequada para aplicação a longo prazo. A curto prazo (9 meses) prednisolona (10 mg/d) em combinação com UDCA 10 mg/(kg?d) melhorou mais significativamente todas as manifestações histológicas do fígado em PBC precoce em comparação com a monoterapia UDCA. a combinação de UDCA com glicocorticóides é a terapia recomendada para a síndrome de sobreposição de PBC e hepatite auto-imune. Os glicocorticóides e outros agentes imunossupressores não são recomendados no tratamento de pacientes adultos com PSC, a menos que haja evidência de síndrome de sobreposição da hepatite auto-imune.
A colangite esclerosante associada à IgG4 (IAC) ocorre principalmente nos idosos e é uma doença inflamatória crónica caracterizada por uma elevada IgG4 sérica, icterícia obstrutiva progressiva crónica, infiltração plasmática e linfocítica difusa ou limitada por IgG4-positiva, fibrose e flebite oclusiva. doença inflamatória, frequentemente complicada por pancreatite auto-imune. As características clínicas, bioquímicas e de imagem são semelhantes às da CPP, cancro do canal biliar e tumores pancreáticos. A imunopatogenia da CIA é claramente distinta de outras doenças hepáticas colestáticas imunomediadas, tais como CPP e hemograma, com significativa sobreexpressão de citocinas T (Th) tipo 2 e citocinas T reguladoras nos doentes. Após terapia hormonal, os doentes com icterícia e função hepática recuperam com o desaparecimento de estrangulamentos biliares ou com diferentes graus de melhoria. Não há consenso sobre a dose e duração da terapia hormonal para a IAC, mas a dose inicial na maioria dos estudos é de prednisolona 40 mg/d durante 4 semanas, seguida de uma redução semanal de 5 mg durante cerca de 2 a 3 meses. Embora a sensibilidade da CIA à terapia hormonal seja elevada, a taxa de recorrência após o tratamento inicial é também elevada (54%); a taxa de recorrência não é significativamente diferente nas tratadas com hormonas em comparação com as tratadas com cirurgia, enquanto que a taxa de recorrência é mais elevada nas estreituras biliares proximais (condutas biliares extra-hepáticas proximais ou intra-hepáticas) do que nas estreituras biliares distais. A elevação persistente de IgG4 nas pessoas que recebem terapia hormonal ou a sua re-elevação após o tratamento também pode prever a recorrência. Por conseguinte, a Sociedade Europeia de Hepatologia recomenda os glicocorticóides como opção para o tratamento inicial da IAC. A adição de azatioprina 2 mg/(kg?d) é considerada para os doentes com estenose biliar proximal e intra-hepática e recidiva da terapia com glucocorticóides. A duração recomendada da terapia com glucocorticóides é de 3 meses para pacientes primários, mas quando a doença está activa ou recorrente, é necessária uma terapia de manutenção de baixa dose a longo prazo.
Budesonide
A terapia combinada com budesonida e UDCA em doentes com PBC em fase inicial que não respondem bem à terapia UDCA pode atrasar ou parar a progressão da doença, mas não é eficaz no PBC avançado. Alguns estudos demonstraram mesmo que a formação de trombose venosa portal em doentes com PBC em fase 4 na presença de hipertensão portal pode estar associada à aplicação a curto prazo de budesonida. Por conseguinte, a budesonida não deve ser utilizada em doentes com cirrose [19].
III.Dexametasona
A dexametasona em pacientes com PIC pode reduzir a secreção de desidroepiandrosterona adrenal fetal através da placenta, diminuir os níveis de estrogénio, reduzir a colestase e promover a maturação pulmonar fetal para evitar a síndrome do desconforto respiratório em bebés prematuros. No entanto, tendo em conta os efeitos no metabolismo materno, imunidade e neurodesenvolvimento fetal, é agora utilizada principalmente para promover a maturação pulmonar fetal em pacientes com PIC antes das 34 semanas de gestação, ou naqueles que se estima estarem em risco de parto prematuro dentro de 7 d, e naqueles com condições graves que planeiam terminar a sua gravidez.
Outros agentes imunossupressores como azatioprina, ciclosporina, metotrexato, azatioprina fenilbutirato, e mescalina podem ser eficazes, ineficazes, ou potencialmente nocivos quando utilizados a longo prazo, pelo que não são recomendados como padrão de cuidados para PBC e PSC.
S-adenosilmetionina
A S-adenosilmetionina (SAM) é um aminoácido análogo com enxofre que regula a fluidez das membranas celulares hepáticas, acelera a inactivação dos metabolitos do estrogénio, e aumenta a síntese do glutatião através da trans-sulfuração, com efeitos desintoxicantes e citoprotectores, principalmente no fígado através da metilação de fosfolípidos de membrana plasmática, reduzindo assim a bílis intra-hepática Tem também efeitos desintoxicantes e citoprotectores ao aumentar a síntese de glutationa através da transsulfurlação, reduzindo assim a estase biliar intra-hepática e restaurando a função hepatocitária danificada. Uma vez que a síntese endógena de SAM é reduzida nas lesões hepáticas, a suplementação com SAM exógena é útil na prevenção e tratamento da colestase intra-hepática. O medicamento reduz significativamente os sintomas de prurido e diminui os níveis séricos conjugados de bilirrubina, ácido biliar e transaminase em doentes com PIC. No entanto, o seu efeito terapêutico pode ser inferior ao do UDCA, pelo que é frequentemente utilizado em combinação com o UDCA na prática clínica.
Receptores nucleares relacionados com o metabolismo dos ácidos biliares
Estudos recentes descobriram que o agonista FXR, derivado do ácido 6-etil chenodeoxicólico ( 6-ECDCA) INT-747, deverá ser uma nova geração de fármacos para o tratamento da colestase em doentes com colestase em PBC com fraca resposta UDCA. A administração de 12 semanas de 6-ECDCA em combinação com UDCA melhorou significativamente o soro ALP e GGT [22]. são ainda necessários mais estudos e ensaios clínicos para determinar se 6-ECDCA pode ser usado sozinho e a longo prazo em pacientes com PBC. Antes da descoberta do receptor pregnante X (PXR) e do receptor constitutivo androstane (CAR), os seus agonistas rifampicina e fenobarbital eram utilizados para tratar prurido refractário causado por colestase grave, expressão upregulada de MRP2, e melhorar a desintoxicação hepática dos ácidos biliares e a desintoxicação por bilirrubina e aumentar a sua excreção. O receptor peroxisómico activado por proliferador (PPAR) α betabloqueadores agonistas melhoram os parâmetros bioquímicos e as manifestações histológicas das transaminases e colestase em doentes com PBC com resposta deficiente ao UDCA [23]. Além disso, outros medicamentos relacionados com receptores nucleares estão sob investigação contínua. A utilização de receptores nucleares como alvos para o tratamento de doenças colestáticas tem um amplo potencial de investigação e um importante valor clínico. A rede reguladora de receptores nucleares sobre genes alvo in vivo é bastante complexa, e vários tipos de receptores nucleares interagem entre si e influenciam-se mutuamente, e os seus agonistas como drogas terapêuticas produzem inevitavelmente uma série de efeitos adversos ao mesmo tempo que regulam o equilíbrio do metabolismo do ácido biliar. A combinação de agonistas receptores nucleares específicos e diferentes agonistas receptores nucleares pode melhorar a eficácia clínica e reduzir os efeitos adversos, e será uma nova direcção para o tratamento da colestase.