A primeira terapia CAR-T do mundo, tisagenlecleucel, aprovada para a leucemia

O que é a terapia CAR T?

CAR T é uma abordagem de imunoterapia celular em que as células T dos pacientes são modificadas in vitro para expressar receptores que reconhecem especificamente alvos na superfície das células tumorais – receptores antigénicos quiméricos (CAR) – que são depois infundidos de volta ao corpo do paciente para exercer efeitos anti-tumorais.

CAR T é um regime de tratamento que é personalizado para cada paciente utilizando as células T do próprio paciente. Primeiro, as células T são isoladas do sangue do paciente e modificadas – um receptor que reconhece a molécula CD19, que é expressa por todas as células B, é adicionado à região de sinalização que provoca a activação das células T, criando um receptor artificial quimérico. Esta célula T modificada é então capaz de atacar e destruir todas as células CD19-expressoras. As células T modificadas são então expandidas com activadores de receptores de células T e fármacos como a interleucina 2 de factor de crescimento. Finalmente, os médicos infundem as células T expandidas de volta ao corpo do paciente para agir como agente anti-cancerígeno. Todo este processo leva cerca de 22 dias.

Por que é que o tisagenlecleucel é utilizado para tratar a leucemia linfoblástica aguda em crianças?

A leucemia linfoblástica aguda é um cancro rapidamente progressivo que se manifesta como uma acumulação de linfócitos anormais no corpo que impede a produção de células sanguíneas normais (glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). Os linfócitos anormais podem ser células B ou células T. Cerca de um quarto de todos os tumores em crianças com menos de 15 anos de idade são leucemias linfoblásticas agudas. Mais de 80% da leucemia linfoblástica aguda em crianças é leucemia linfoblástica aguda de células B.

O actual padrão de cuidados para a leucemia linfoblástica aguda infantil é a quimioterapia combinada. Existem poucas opções de tratamento anteriormente eficazes para pacientes que não estão em remissão após terapia padrão ou cujo cancro se tenha repetido. Dado que quase todas as células B expressam CD19, o tisagenlecleucel foi geneticamente modificado para identificar e eliminar as células cancerígenas CD19-expressoras e é, portanto, eficaz.

Eficácia da eficácia: 81% taxa de remissão global

A aprovação do Tisagenlecleucel foi largamente baseada num estudo clínico multicêntrico. No estudo, 75 doentes pediátricos e jovens com leucemia linfoblástica aguda de células B foram tratados com células CAR T. Os investigadores seguiram os 75 doentes que receberam infusões de Tisagenlecleucel durante pelo menos 3 meses e mostraram uma taxa de remissão global de 81% (95% CI, 71-89) e uma análise celular de atrito negativo das lesões residuais microscópicas em doentes que responderam ao tratamento. negativo. sobrevivência sem eventos e sobrevivência global aos 6 e 12 meses foi de 73% e 90%, respectivamente, e 50% e 76%. A duração média da remissão não foi alcançada.

Tentativa original na Universidade da Pensilvânia em 2010 em pacientes adultos com leucemia linfocítica crónica avançada (CLL). 2012 foi o primeiro tratamento da leucemia linfoblástica aguda em crianças no Hospital Infantil de Filadélfia (CHOP) com esta terapia. Desde então, o tratamento tem sido administrado em 13 centros médicos nos EUA e vários noutros países.

Aviso de caixa negra: é preciso ter cuidado com a síndrome de libertação de citocinas

Os principais efeitos adversos comuns do Tisagenlecleucel incluem síndrome de libertação de citocinas, hipogamaglobulinemia, causas departamentais de infecção, febre, falta de apetite, dor de cabeça, encefalite, hipotensão, hemorragia, taquicardia, náuseas, diarreia, vómitos, hipoxia, fadiga, lesão renal aguda e delírio.

De notar que as instruções para o tisagenlecleucelk contêm uma caixa negra que avisa que a droga pode causar uma resposta inflamatória letal, síndrome de libertação de citocinas (SRC), com manifestações que incluem febre, gripe A FDA recomenda o uso de tocilizumab (nome comercial: Actemra) para tratar CRS.

Como utilizo tisagenlecleucel?

De acordo com o produto inserido aprovado, a utilização e dosagem recomendada do tisagenlecleucel é a seguinte:

• Dose em crianças e adolescentes precisa de ser diferenciada de acordo com o peso corporal: 0,2 x 10 a 5,0 x 10 células T vivas por kg de peso corporal para pesos inferiores a 50 kg; 0,1 x 10 a 2,5 x 10 células T vivas por kg de peso corporal para pesos superiores a 50 kg.
• Apuramento de linfócitos por fludarabina (30 mg/m, IV, QD durante 4 dias) e ciclofosfamida (500 mg/m, IV, uma vez por dia durante 2 dias quando a fludarabina é iniciada) é necessário antes do tratamento, e o tratamento tisagenlecleucel é realizado no prazo de 2 a 14 dias após a conclusão da depuração.
• Após receberem o tratamento, os pacientes com TODOS necessitarão de injecções mensais de imunoglobulina em regime ambulatório para prevenir a infecção.

Em Maio de 2018, o tisagenlecleucel recebeu a aprovação da FDA para uma indicação alargada – pacientes adultos com linfoma de grandes células B cujo cancro voltou ou é refractário após dois ou mais tratamentos sistémicos. Para além do tisagenlecleucel, outra empresa – Yescarta (nome comercial: axicabtagene ciloleucel), uma terapia CAR T desenvolvida pela Kite Pharma – foi também aprovada no final de 2017 para o tratamento de grandes células B refractárias linfoma.

Tisagenlecleucel ainda não está disponível na China, mas a gama de tratamentos CAR T por ele representada traz esperança de uma cura para pacientes com malignidades hematológicas, ao mesmo tempo que enfrenta desafios como a forma de regular a produção, como controlar a qualidade e como lidar com os efeitos secundários graves. Espera-se que, juntamente com a maturação contínua da tecnologia, as terapias celulares CAR T mudem no futuro o paradigma do tratamento de tumores hematológicos e mesmo todo o campo da oncologia.