Muitos estudos demonstraram que alguns casos de cancro dos ovários são transmitidos através das famílias (síndrome de cancro dos ovários familiar ou hereditário (FOCS ou HOCS)). As mulheres destas famílias têm um risco elevado de desenvolver cancro dos ovários e o seu rastreio, diagnóstico, aconselhamento e gestão preventiva é uma das maiores preocupações no campo da oncologia ginecológica nos dias de hoje.
1. definição
Um grande número de estudos de caso-controlo e relatórios clínicos demonstraram que a história familiar do cancro dos ovários é o factor de risco mais importante para o desenvolvimento do cancro dos ovários. A análise genealógica detalhada demonstrou que o cancro dos ovários é transmitido verticalmente nas famílias de uma forma consistente com a herança autossómica dominante.Watson et al. definiram três FOCS definitivos:
(1) Síndrome hereditária do cancro da mama ou dos ovários (HBOC ), que se refere a uma família com pelo menos três casos de cancro da mama ou dos ovários precoce (idade <60 anos), incluindo pelo menos um cancro dos ovários.
(2) Síndrome de cancro ovariano específico do local hereditário (HBOC), que se refere a uma família com pelo menos três casos de cancro ovariano epitelial (de qualquer idade) mas nenhum caso de cancro da mama antes dos 50 anos de idade.
(3) O cancro colorrectal hereditário não-polipose (HNPCC), que se apresenta principalmente como cancro colorrectal, pode ser combinado com cancro endometrial e cancro dos ovários, mas o cancro dos ovários tem menos probabilidades de ocorrer do que outros tipos de cancro, e o seu diagnóstico baseia-se nos critérios de Amesterdão/Bethesda.
2) Epidemiologia
O cancro familiar dos ovários é heterogéneo, com mais de 5% de todos os casos de cancro dos ovários a cair em alguma forma de FOCS. Ponde et al. relatam uma prevalência de até 50% em mulheres com dois ou mais parentes de primeiro grau com cancro dos ovários, e estratificam este risco como 10% para mulheres com 40, 20% aos 50 anos de idade, aumentando para 30% aos 60, e 40% aos 70 anos de idade. O risco da doença é estratificado da seguinte forma Para mulheres com um portador de genes confirmado, como uma mãe ou filha com cancro dos ovários, que já têm cancro da mama ou do cólon, o risco durante toda a vida é teoricamente de quase 100%.
No caso de 391 familiares de doentes com cancro dos ovários, o risco relativo global era de 4,5; se a pessoa pré-determinada tinha menos de 55 anos de idade, o risco relativo era de 7,4; inversamente, o risco relativo para familiares de primeiro grau era apenas de 3,7 se a pessoa tinha mais de 55 anos de idade. O risco aumenta com o número de familiares em primeiro grau, o número total de pacientes na família, o número de pacientes por geração, e o número de pacientes mais jovens.
3. base biológica molecular
Nos últimos anos, a investigação em biologia molecular forneceu uma base fiável para o diagnóstico de FOCS, tendo sido identificados vários genes de susceptibilidade relevantes. O gene BRCA, localizado em 17g12-21, é o gene mais estudado relacionado com FOCS, que foi localizado e nomeado por Hall et al. em 1990. BRCA: tem 24 exões, 22 dos quais são exões codificadores, e ocupa mais de l00kb de ADN genómico.
O seu produto proteico codificado contém 1863 aminoácidos e actua no núcleo para exercer efeitos supressores do tumor, regulando o ciclo celular, participando na reparação dos danos do ADN, controlando os nós de resposta aos danos do ADN, regulando uma gama de vias transcripcionais específicas e induzindo a apoptose, para a qual não foi identificada até à data nenhuma proteína equivalente. Até à data, foram identificadas mais de 300 variantes no gene BRCA, a maioria das quais resulta em produtos proteicos curtos e não funcionais.
Acredita-se agora que na família FOCS, o BRCA, o gene é herdado de uma forma autossómica dominante, ou seja, as mutações num alelo ao nível do gamete fazem com que os indivíduos sejam susceptíveis a tumores, mas nas células somáticas o gene defeituoso é negativo, enquanto a perda ou inactivação do outro alelo normal completa a transição para a malignidade. O risco de cancro da mama é superior a 80% e o risco de cancro dos ovários é superior a 40%.
Contudo, algumas mutações BRCA específicas, tais como as mutações de 185delAG e 5383insC que ocorrem nos judeus alemães, podem reduzir o risco de cancro da mama e dos ovários nesta população. Portanto, é necessária mais investigação sobre a associação de BRCA, mutações com FOCS.BR O gene CA :que é localizado a 13gl2-13, é outro gene altamente associado a FOCS. O BRCA: o gene tem 27 exões codificadores e codifica uma proteína nuclear 390ku, quase o dobro do tamanho do BRCA, proteína do gene, e mutações no BRCA, o gene produz todos um produto proteico relativamente curto.
Wooster et al. descobriram que embora as famílias associadas ao gene BRCA: o gene tinha uma maior incidência de cancro da mama, tinham uma incidência muito menor de cancro dos ovários do que as associadas ao gene BRCA: o gene BRCA. Os hM SH 2, hMSH6, hMLH1, hPMS1 e hPMS2 são os genes identificados para serem associados ao HNPCC e são os “genes domésticos” que supervisionam a reparação dos desajustes do ácido nucleico do ADN.
Os genes mutantes mais comuns no HNPCC são o hMLHI e o hMSH2, que se caracterizam por desencontros de ADN de dupla cadeia causados pela instabilidade dos microssatélites, manifestada como poli(C A),0-3, e outras inserções ou supressões de sequências repetitivas simples. Os indivíduos afectados pelo hNPCC têm normalmente inactivação de um gene de desencontro e eliminação do alelo de tipo selvagem correspondente nas células tumorais ( A teoria do “segundo ataque”), levando à tumourigénese. No entanto, existem muitas outras famílias do tipo HNPCC e HNPCC que não estão associadas a nenhum dos cinco genes acima referidos, sugerindo a presença de outros genes de susceptibilidade desconhecida, incluindo mutações e polimorfismos genéticos. Os genes p53, como representantes dos oncogenes, têm sido positivamente associados ao cancro dos ovários. Verificou-se que foram encontradas mutações no gene Lu3 a nível do gamete em famílias com síndrome do cancro de Li-Fraumeni; as probabilidades de mutações no gene p53 a nível do gamete eram também de 40% em famílias susceptíveis com síndrome não-Li-Fraumeni; menos de 2% em doentes com sarcoma sem historial familiar e quase nenhum na população geral de controlo. É razoável especular que o gene Lu3 desempenha um papel na FOCS, mas até à data só houve relatórios isolados e resta explorar se existe uma ligação etiológica.
4. características clínicas e patologia
A análise genealógica detalhada é o meio mais básico de diagnóstico de FOCS. Considerando a heterogeneidade genética, um registo completo da linha familiar deve incluir a idade de início e os relatórios de patologia de cânceres malignos, tais como cancro da mama, ovário, colorrectal e endometrial. Contudo, actualmente, devido a factores tais como famílias demasiado pequenas, alterações insignificantes nas taxas epizoóticas, e parentes ausentes adicionalmente, a idade precoce de início é uma característica importante da FOCS. Estudos da National Cancer Society mostraram que a idade média de início do cancro dos ovários na população em geral é de 56 anos, enquanto nas famílias com FOCS é de 47 anos, com aproximadamente 17% destes doentes a serem diagnosticados com cancro dos ovários com não mais de 40 anos de idade. Isto tem implicações clínicas importantes para o rastreio da doença, para o planeamento familiar e para o momento da cirurgia preventiva.
Em 1996, o Gil daR adner Familial Ovarian Cancer Registry nos EUA analisou a sua colecção de 1000 tipos histológicos familiares de cancro dos ovários e comparou-os com os dados da National Association for the Epidemiologic Detection of Cancer (Associação Nacional para a Detecção Epidemiológica do Cancro), constatando que o primeiro tinha uma predominância de adenocarcinoma plasmocítico (40% contra 25%) e uma menor prevalência de cancro da Borgonha (3% contra 12%) 0 200() anos mais tarde, o centro realizou outro estudo de 126 famílias com O centro analisou os tipos patológicos de 200 doentes com cancro dos ovários em combinação com os tipos de mutação genética BRCA e constatou que não havia cancro dos ovários com fluido de exclusão ou tumores juncionais em 65 doentes de famílias BRCA:positivas, enquanto 12 doentes de 135 doentes de famílias BRCA:negativas tinham cancro com fluido e 10 tumores juncionais. Isto sugere que o tipo histopatológico de cancro familiar dos ovários pode não incluir adenocarcinoma e tumores juncionais portadores de fluidos.
5. gestão de grupos de alto risco
Para os membros da família FOCS, é necessária uma vigilância precoce. Um exame pélvico anual, teste sérico CA, ultra-som transvaginal e ultra-som Doppler a cores são realizados para monitorizar alterações no fluxo sanguíneo ovariano. Estudos demonstraram que a sensibilidade da ecografia vaginal na detecção do cancro dos ovários é de 78% – 100%, a especificidade é de 98% – 99,4%, o valor preditivo positivo é de 11% – 87,5% e o valor preditivo negativo é de 98,8% – 100%. O uso de Doppler flowmetry a cores pode melhorar o valor preditivo positivo do ultra-som vaginal e reduzir a taxa de falsos positivos.
A especificidade da CA, no diagnóstico do cancro dos ovários é de 97%, com um valor preditivo positivo de 44% e um valor preditivo negativo de 97%. Contudo, a CA, também é elevada noutras condições ginecológicas benignas, tais como endometriose, doença inflamatória pélvica e cistadenoma fibromatoso dos ovários, limitando assim a sua utilização no rastreio do cancro dos ovários. As mulheres com história familiar sugestiva de HBOC devem ter um auto-exame mamário e uma mamografia anual, e os membros da família HNPCC devem também ter uma colonoscopia e biópsia endometrial anuais.
A ooforectomia profiláctica tem sido recomendada quando as mulheres tiveram filhos ou após a idade de 35-40 anos, na maioria dos casos com histerectomia total e ressecção ad anexa bilateral, para evitar a hiperplasia endometrial induzida por terapia de substituição hormonal após ooforectomia ou cancro endometrial no HNPCC. Contudo, ainda há controvérsia em relação à ooforectomia profiláctica.
Por um lado, é considerado o único meio eficaz de prevenção do cancro dos ovários, reduzindo o risco de cancro dos ovários a quase zero.
Por outro lado, ainda existe algum risco após a ovariectomia. Por exemplo, as mulheres com FOCS ainda correm o risco de desenvolver papiloma plasmocitoma primário do peritoneu, que tem uma elevada taxa de mortalidade clínica e um prognóstico semelhante ao cancro dos ovários; há também o stress emocional de perder um ovário para a menopausa, o risco de cirurgia e a necessidade de terapia de substituição hormonal a longo prazo.
Para além da ooforectomia profiláctica, os contraceptivos orais são também um método de prevenção do cancro dos ovários. Estudos demonstraram que tomar a pílula durante 3-6 meses reduz o risco de cancro dos ovários em 40% e durante 10 anos ou mais, o risco é reduzido em 80% e o efeito preventivo dura 10-15 anos após a paragem da pílula. Portanto, os contraceptivos orais são uma opção para as mulheres de alto risco que não desejam fazer uma ooforectomia profiláctica. O rastreio, diagnóstico, aconselhamento e gestão preventiva das mulheres com elevado risco de cancro dos ovários é uma das maiores preocupações no campo da oncologia ginecológica nos dias de hoje.