I. Factores da droga, incluindo factores da própria droga e perturbações do mercado
(i) Factores da própria droga
1. Isoniazid (INH).
(1) Pode competir com a vitamina B6 ou combiná-la com a vitamina B6 e excretar para causar deficiência de vitamina B6, afectar o metabolismo da gordura, levar à degeneração da mielina nervosa, fragmentação da mielina e neurite periférica, relacionada com o tipo de acetilação lenta individual.
(2) A base de hidrazina causa deficiência de vitamina B6 no tecido nervoso central e afecta o sistema nervoso central.
(3) A isoniazida inibe a monoamina oxidase em alguns pacientes, permitindo a acumulação de histamina no corpo, afectando a tensão arterial, a respiração, o ritmo cardíaco e o sistema vascular periférico.
(4) O metabolito acetil-hidrazina é transformado num meio de reacção por enzimas microssomais em hepatócitos e liga-se a proteínas celulares levando à degeneração e necrose dos hepatócitos, causando hepatite induzida por drogas.
2.Rifampicin (RFP):
(1) Uma grande molécula, principalmente excretada na bílis, a concentração na bílis pode ser 2.000 vezes a do plasma, interferindo principalmente com a ligação e excreção da bilirrubina e glucuronida, resultando num aumento da bilirrubina não conjugada, icterícia e excreção deficiente do pigmento.
(2) A hepatite biliar aguda é particularmente susceptível de ocorrer em indivíduos atópicos imunocomprometidos.
(3) A RFP liga-se a macromoléculas de plasma para formar antigénios complexos, levando à produção de anticorpos anti-RFP. Quando uma grande dose de RFP causa um aumento súbito da concentração de medicamentos no sangue e relativamente poucos anticorpos RFP, causa uma série de danos imunológicos, envolvendo ou danificando directamente o fígado, rim, sangue e outros tecidos ou células.
(4) Afecta tanto os factores de coagulação dependentes e não dependentes da vitamina K, levando não só a uma diminuição da síntese dos factores de coagulação mas também a uma diminuição da actividade dos factores de coagulação. (5) Os efeitos irritantes directos causam reacções gastrointestinais.
3. Ethambutol (EMB).
(1) Uma grave deficiência visual precoce deve-se principalmente aos efeitos tóxicos do isómero L do EMB. Devido à quelação de cátions de cobre e zinco por EMB afecta a actividade de certas enzimas e coenzimas. A incidência de efeitos secundários está directamente relacionada com a dose diária.
(2) Pode também causar neuropatia periférica.
(3) Raramente visto ser semelhante a reacções neurotóxicas vestibulares.
4. pirazinamida (PZA).
(1) Hiperuricemia mais comum.
(2) Pode contribuir para ataques agudos de gota em pessoas com gota pré-existente. A taxa de sintomas articulares nos utilizadores da PZA é de 14%, o que está relacionado com a tolerância e sensibilidade individuais.
(3) Os efeitos secundários de doses elevadas de PZA no fígado eram anteriormente significativos, mas a hepatotoxicidade da PZA é agora extremamente rara com doses regulares.
(4) A irritação gastrointestinal directa ainda é comum.
(5) Combinações de primeira linha: têm a toxicidade dos quatro primeiros medicamentos. Alguns relatórios sugerem que a incidência de ADR é maior do que com combinações de medicamentos a granel devido a limitações na individualização.
6. ácido para-aminosalicílico (PAS).
(1) Maior irritação gástrica directa por administração oral.
(2) Competes com isoniazida e rifampicina para acetiltransferase, que podem reduzir a taxa de acetilação de INH e RFP e aumentar a hepatotoxicidade.
7. para-aminosalicilato de isoniazida (Pa): as ADR são significativamente menos que PAS ou INH isoladamente. ocasionais ADR, tais como tonturas, dores de cabeça, insónia, febre, erupção cutânea, náuseas, mal-estar, icterícia, neurite periférica, neurite óptica e hemocitopenia ocorrem.
As ADR podem ser agravadas quando combinadas com INH e outros medicamentos anti-tuberculose, e podem ser agravadas por reacções gastrointestinais, que podem causar danos hepáticos. Alguns pacientes podem ter sintomas de pelagra, inflamação da língua, estomatite, ceratite, depressão, insónia, polineurite, convulsões, diplopia, etc. e efeitos teratogénicos. Em doses elevadas, pode causar hipotensão postural. Pode ocasionalmente causar acne, hiperpigmentação, queda de cabelo, erupção cutânea, púrpura, ginecomastia, hiperplasia da tiróide, distúrbios menstruais, etc.
9. aminoglicosídeos.
(1) Disfunção vestibular e lesão do nervo auditivo coclear.
(2) Nefrotoxicidade.
(3) Bloqueio neuromuscular. Mais comum após aplicação intraperitoneal ou intraperitoneal de alta dose ou injecção intravenosa. Pode causar paralisia muscular respiratória ou mesmo paragem respiratória. É mais provável que ocorra em doentes com função renal reduzida, baixo teor de cálcio no sangue e miastenia grave gravis.
(4) Raramente se observam erupções cutâneas, febre, edema angioneurotico e dermatite exfoliativa e outras reacções alérgicas.
10. quinolonas: Podem ocorrer reacções alérgicas incluindo eritema multiforme, dermatite fotossensível e anafilaxia. Podem atravessar a barreira hemato-encefálica, e os danos neurológicos e/ou psiquiátricos são mais proeminentes. Pode causar danos na pele e na sua adnexa, sendo o sparfloxacin o mais proeminente. Pode causar cristalúria, hematúria e danos renais. A Levofloxacina é mais comum em causar dores musculares.
11. Clofazimina (Cf).
(1) Lipofílica, facilmente depositada em tecidos gordos, 75% a 100% da pele e conjuntiva dos pacientes pode ser descolorada.
(2) O efeito anticolinérgico pode reduzir o suor e as lágrimas. Alguns doentes podem sofrer reacções gastrointestinais.
(3) A pigmentação também pode ocorrer em bebés que tomam leite materno contendo a droga.
12. Claritromicina (Ct).
(1) Pode causar enterite pseudomembranosa. Náuseas, indigestão, dor abdominal, vómitos e diarreia são comuns em adultos.
(2) Pode causar a elevação transitória de transaminases hepáticas, hepatite hepatocelular e/ou colestática.
(3) Outros sintomas neuropsiquiátricos incluem dor de cabeça, sabor anormal e outros sintomas.
(4) Podem ocorrer reacções alérgicas, descoloração dos dentes, etc.
13. amoxicilina – clavulanato de potássio (Amx-Clv) Reacções alérgicas cruzadas com a penicilina G. As reacções gastrintestinais são mais elevadas do que apenas com a amoxicilina. A função hepática anormal e a icterícia ocorreram em pacientes individuais. Foi também relatado um teste de globulina anti-humano positivo (teste Coomb). Foi notificada uma infecção secundária com Candida albicans em aproximadamente 1% dos doentes que utilizaram esta preparação.
14. Linezolid (Lzd).
(1) As ADR comuns com linezolida são sintomas gastrointestinais, dores de cabeça e erupções cutâneas.
(2) Supressão da medula óssea (incluindo anemia, vários tipos de hemocitopenia e trombocitopenia), ADRs neurológicos (neuropatia periférica e neuropatia óptica e mesmo cegueira), arritmias cardíacas.
(3) Pode inibir a síntese de proteínas mitocondriais, levando à acidose láctica.
(4) Pode causar candidíase oral e vaginal, infecções fúngicas e prurido.
(5) A síndrome de 5-hidroxitriptamina foi relatada em combinação com drogas 5-hidroxitriptamínicas.
Cicloserina: As ADR da cicloserina são principalmente neurológicas e psiquiátricas, e em casos graves pode haver esquizofrenia e tendências suicidas. Pode causar reacções gastrointestinais: náuseas, vómitos, perda de apetite, distensão abdominal, diarreia e febre dos medicamentos. As ADRs aumentam quando combinadas com outros medicamentos neurotóxicos (isoniazida, etionamida).
16. bedaquilina: Apenas foram encontradas com bedaquilina em ensaios clínicos de fase II, e as instruções avisam que a droga pode causar ritmos cardíacos anormais e potencialmente fatais. Pode aumentar as transaminases hepáticas e pode causar descompensação hepática em doses elevadas.
17. Rifapentina (Rft): Foi incluída nos EUA em 1998 como um medicamento de quimioterapia anti-tuberculose. A razão ADR é muito inferior à da RFP, e alguns doentes podem sofrer de leucocitose, trombocitopenia, alanina-aminotransferase elevada, erupção cutânea, tonturas e insónia. As reacções gastrointestinais são raras, e apenas 4 ou 8% dos doentes com reacções alérgicas RFP experimentam reacções alérgicas quando mudam para RFT. Tem um forte efeito indutor de enzimas hepáticas, que pode reduzir a potência de outros medicamentos utilizados ao mesmo tempo ou mesmo torná-los ineficazes e induzir a ADR correspondente.
18. Rifabutina (Rfb): A concentração de drogas sanguíneas nos tecidos locais de lesões pulmonares é mais de 5 vezes superior à concentração plasmática, com lipofílica e facilmente permeável às paredes celulares. A indução de enzimas de drogas hepáticas é muito inferior à da RFP e do Rft. Se a Rfb for utilizada para substituir a RFP e/ou o Rft, o ADR causado pela RFP e pelo Rft pode ser grandemente reduzido.
(ii) Dose de droga
Relacionado com a concentração de sangue, concentração livre da droga, e com a concentração da droga no fígado, rim, nervos e outros tecidos.
(iii) Factores de combinação de drogas
RFP é um indutor de enzimas microssomal hepáticas, que aumenta a actividade das enzimas microssomal hepáticas, acelera o metabolismo INH e aumenta a toxicidade INH.
2. efeitos da combinação de drogas não tuberculosas: A combinação de INH e RFP com acetaminofeno (paracetamol) é uma causa potencial de danos hepáticos significativamente maiores. A combinação de outros medicamentos que são principalmente metabolizados no fígado ou que afectam o metabolismo hepático, tais como anestésicos gerais ou outros medicamentos que induzem enzimas microsomais hepáticas, tais como Valium e Barbiturate, aumenta a carga sobre o fígado e tem um efeito mais pronunciado sobre as mulheres.
3. doses excessivas de medicamentos: INH e PZA raramente mostram reacções hepatotóxicas sob o actual tratamento convencional por dose.
4, Tratamento anti-tuberculose com um número exageradamente elevado de antimicrobianos e outros medicamentos.
5. uso inapropriado de reforçadores imunitários: isto pode aumentar a probabilidade de reacções alérgicas ou semelhantes às Hepatites a drogas.
(iv) Factores de perturbação do mercado de drogas
Incluindo a qualidade dos medicamentos, combinação pouco razoável de vários componentes em proporção.
II. factores do paciente
1. relevância do genótipo: as características da enzima do medicamento hepático estão relacionadas com o genótipo do paciente, as alergias específicas, a hipo específica imune e a específica metabólica estão todas relacionadas com o genótipo do paciente.
2. doenças subjacentes: Os doentes com doenças neurológicas, gastrointestinais, hepatobiliares, renais, hematológicas e outras doenças de órgãos ou sistemas e desnutrição são mais susceptíveis de desenvolver RAM nos órgãos ou sistemas correspondentes durante o tratamento anti-tuberculose.
3. hábitos de vida: Maus hábitos de vida são também uma causa de ADR. Por exemplo, os alcoólicos são propensos a lesões hepáticas, e aqueles que preferem proteínas elevadas, frutos do mar e comida fluvial são propensos a hiperuricemia.
III. reacção semelhante à de Hirschsprung
Não é uma reacção tóxica a drogas nem uma reacção alérgica do organismo a drogas, mas também pertence à categoria das reacções alérgicas. A “reacção do tipo Hirschsprung” é uma reacção alérgica sustentada do tipo I (alguns estudiosos chamam-lhe inflamação alérgica ou reacção alérgica retardada do tipo I) ao alergénio, um produto de degradação da Mycobacterium tuberculosis.
IV. factores do pessoal de saúde
1. falta de compreensão ou compreensão insuficiente dos factores de risco associados aos ADR, artigos de laboratório que devem ser examinados, diagnóstico e métodos de prevenção.
2. incapacidade de compreender correctamente a escala de redução de custos médicos e testes razoáveis. Abandono dos testes necessários e monitorização.
3. conceitos errados sobre o conceito de tratamento estandardizado. Inconsciente da necessidade de seguir uma combinação de princípios gerais e individualização, tratando unilateralmente os princípios gerais como princípios normativos.
4. incapacidade de detectar e tratar doenças subjacentes e sistémicas de forma atempada.
5. o uso irracional de imunomoduladores. o uso de imunomoduladores antes do pico da resposta inflamatória à tuberculose ser efectivamente controlado pode aumentar a ocorrência de reacções semelhantes à Hirschsprung- e lesões inflamatórias alérgicas.
V. Factores nas medidas políticas e de gestão
1. falta de controlo dos ADR anti-TB na estratégia de controlo.
2. a falta de orientações padronizadas sobre os programas de rastreio antes do uso de medicamentos anti-tuberculose e sobre os programas que devem ser monitorizados durante o tratamento deixa um risco oculto de possíveis ADRs durante o tratamento anti-tuberculose.
3. formação insuficiente para o pessoal médico.
4. combinação de drogas: O actual conceito de “padronização” precisa de ser reconceptualizado. Na realidade, existe um problema de combinar “princípios gerais” e “princípios individuais” no tratamento de qualquer paciente. A combinação de “princípios gerais” e “princípios individuais” é uma normalização mais completa. As preparações combinadas constituem um obstáculo à adopção de um tratamento individualizado. Além disso, há muitas combinações de drogas disponíveis, e algumas delas não estão na proporção certa, o que pode não só aumentar a incidência de ADR, mas também lançar as bases para a formação de tuberculose resistente às drogas.
Por exemplo, as instruções para INH declaram que a dose máxima não deve exceder 300 mg/dia, as instruções para quinolonas e alguns novos medicamentos clínicos para TB não declaram que podem ser utilizados para o tratamento da TB, e as instruções para aminoglicosídeos declaram que só podem ser utilizados durante um curto período de tempo. No entanto, devido à natureza lipófila do Rft, recomenda-se no estrangeiro que seja dado após um pequeno-almoço com alto teor de gordura e baixo teor de hidratos de carbono para melhorar a biodisponibilidade. Em alguns casos, a utilização de acordo com as instruções é prejudicial ao cuidado do paciente, o que pode questionar a consciência profissional dos médicos, e quebrar as instruções de utilização traz uma enorme pressão e risco médico para os médicos.
6. não há mecanismo de compensação para os ADRs no tratamento anti-tuberculose.